La ricerca scientifica ha recentemente compiuto un passo significativo nella comprensione della patogenesi del morbo di Alzheimer grazie a uno studio condotto dal Boston Children’s Hospital. Gli scienziati hanno identificato un legame inaspettato tra questa patologia neurodegenerativa e le mutazioni genetiche solitamente associate allo sviluppo dei tumori.
Morbo di Alzheimer: le microglia e l’accumulo di mutazioni cancerogene
Analizzando il ruolo delle microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello, i ricercatori hanno scoperto che l’accumulo di alterazioni del DNA in specifici geni oncogenici non porta alla formazione di tumori cerebrali, bensì contribuisce attivamente alla progressione del morbo di Alzheimer, offrendo potenzialmente nuove vie per diagnosi precoci e terapie mirate.
Con il naturale avanzare dell’età, il nostro organismo assiste a un accumulo progressivo di mutazioni genetiche nelle cellule, un processo che spesso passa inosservato finché non interferisce con la funzionalità biologica. La nuova ricerca, guidata dal team di Christopher Walsh, Alice Eunjung Lee e August Yue Huang, ha evidenziato come le microglia, deputate a mantenere l’omeostasi cerebrale agendo come spazzini contro detriti e cellule infette, accumulino alterazioni genetiche in geni specifici responsabili dello sviluppo del cancro. Sorprendentemente, queste mutazioni non innescano una proliferazione tumorale nel cervello, ma modificano il comportamento cellulare in modi che favoriscono la degenerazione neurologica.
Per giungere a queste conclusioni, il team ha condotto un’analisi genetica comparativa su un vasto campione, sequenziando 149 geni collegati allo sviluppo oncologico in 190 cervelli donati da pazienti affetti da Alzheimer, confrontandoli con 121 campioni provenienti da individui sani. I risultati hanno mostrato una frequenza significativamente maggiore di mutazioni a singola base del DNA nei cervelli affetti dalla malattia. La ricorrenza di tali mutazioni negli stessi cinque geni cancerogeni ha suggerito un meccanismo specifico e ripetibile, indicando che la microglia subisce una trasformazione genetica che ne altera la funzione protettiva naturale.
Questa scoperta solleva questioni fondamentali sulla natura stessa dell’Alzheimer, spingendo gli esperti a considerarlo sotto una luce parzialmente oncologica. Il professor Walsh ha sottolineato che, sebbene non si tratti di un tumore cerebrale, il morbo di Alzheimer condivide con patologie come il linfoma e la leucemia una base genetica mutazionale. Questa similitudine non è soltanto una curiosità accademica, ma apre prospettive terapeutiche concrete: la vasta gamma di farmaci attualmente utilizzati in oncologia potrebbe, in futuro, essere riconvertita o adattata per contrastare i meccanismi molecolari che guidano l’Alzheimer.
Oltre la barriera emato-encefalica: un meccanismo inaspettato
Una delle scoperte più sorprendenti dello studio riguarda l’origine delle cellule immunitarie mutate. Inizialmente, gli esperti ritenevano che le microglia fossero confinate all’interno del cervello, separate dal resto del sistema immunitario dalla barriera emato-encefalica. Tuttavia, analizzando campioni di sangue prelevati dagli stessi pazienti affetti da Alzheimer, i ricercatori hanno individuato la presenza delle medesime mutazioni cancerogene anche nelle cellule immunitarie circolanti nel sangue, un dato che ha radicalmente cambiato la comprensione della patologia.
Il modello proposto dai ricercatori suggerisce che la barriera emato-encefalica possa indebolirsi nel corso della vita, a causa dell’invecchiamento naturale o di traumi pregressi. Questo indebolimento permetterebbe alle cellule immunitarie provenienti dal sangue, già portatrici di mutazioni cancerogene, di attraversare la barriera e infiltrarsi nel tessuto cerebrale. Una volta entrate nel cervello, queste cellule immunitarie mutate si trasformano in entità simili alla microglia, integrandosi nel microambiente cerebrale e alterandone l’equilibrio biochimico.
All’interno del cervello, l’accumulo di placche proteiche tipiche dell’Alzheimer induce una proliferazione reattiva delle microglia. In questo contesto, le cellule che possiedono mutazioni oncogeniche ottengono un vantaggio selettivo, proliferando più delle cellule sane. Tuttavia, questo vantaggio ha un costo elevato: le microglia mutate creano un ambiente altamente infiammatorio e ostile, che finisce per causare la morte dei neuroni circostanti. Questo processo di neuroinfiammazione indotta dai mutanti costituisce, secondo il team di ricerca, un motore chiave nella progressione della malattia.
Nuove prospettive per la diagnosi e il trattamento
La possibilità di identificare queste mutazioni nel sangue periferico apre la strada a innovazioni diagnostiche di grande rilievo. Poiché l’accesso diretto al tessuto cerebrale in un paziente vivente è estremamente complesso e invasivo, lo sviluppo di test genetici basati su semplici prelievi ematici potrebbe rappresentare un punto di svolta. Tali test permetterebbero di verificare se un individuo è portatore di queste specifiche mutazioni cancerogene nelle cellule immunitarie, consentendo di valutare con maggiore precisione il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer ben prima che si manifestino i sintomi cognitivi gravi.
L’impatto clinico di questa scoperta potrebbe estendersi fino al trattamento farmacologico. Dato che le mutazioni riscontrate sono le medesime che guidano tumori ematologici come la leucemia, la ricerca suggerisce che farmaci oncologici esistenti potrebbero essere efficaci nel frenare l’infiammazione cerebrale o nel modulare l’attività delle microglia mutate. Questa strategia di riposizionamento dei farmaci, già utilizzata in altri ambiti medici, potrebbe accelerare notevolmente i tempi di sviluppo di nuove terapie per l’Alzheimer, aggirando le lunghe fasi di creazione di nuove molecole da zero.
Infine, le implicazioni di questo studio sono state ulteriormente confermate da una ricerca di follow-up, diffusa come preprint, che ha analizzato l’indipendenza di questo fattore di rischio rispetto all’APOE4, un noto marcatore genetico dell’Alzheimer. I risultati indicano che le mutazioni oncogeniche aumentano il rischio di malattia indipendentemente dal profilo genetico APOE4, suggerendo l’esistenza di un percorso patogenetico distinto e parallelo. Questi dati consolidano l’ipotesi che la comprensione della genetica delle cellule immunitarie sia essenziale per decifrare il futuro della diagnosi e della cura della malattia di Alzheimer.
Lo studio è stato pubblicato su Cell.
