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Necdin: scoperto un nuovo driver genetico dell’autismo

Il team di ricerca della divisione di fisiologia della Graduate School of Medicine, ha dimostrato Necdin, ( NDN ), un gene causale, non solo svolge un ruolo importante nei comportamenti simili all'autismo, ma influenza anche aspetti come lo squilibrio di eccitazione/inibizione nelle dinamiche sinaptiche e nella corteccia cerebrale. Attraverso l'osservazione approfondita di NDN,  gli studiosi sperano di comprendere il meccanismo di insorgenza di disturbi dello sviluppo come l'autismo e di sviluppare nuove strategie di trattamento terapeutico più efficaci e mirate

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Un gruppo di ricerca della divisione di fisiologia della Graduate School of Medicine, ha rivelato nel Necdin,( NDN ), un gene causale. La speranza dei ricercatori è quella di riuscire di comprendere a fondo il meccanismo molecolare del gene NDN, per riuscire a sviluppare nuove strategie terapeutiche più efficaci utili nei disturbi dello sviluppo, compreso l’autismo.

Necdin
Illustrazione dell’esperimento. Sono state introdotte proteine ​​fluorescenti verdi in modo da poter osservare il gene bersaglio e l’intero neurone. B: Ciascun gene bersaglio è stato introdotto separatamente nella corteccia cerebrale e la dinamica della colonna vertebrale dendritica è stata monitorata per un periodo di 2 giorni (il 21° e il 22° giorno dopo la nascita). Le frecce gialle indicano spine neoformate e le punte di freccia rosse indicano l’eliminazione delle spine. C: I risultati quantificati di B in forma di grafico. D: Dati di classificazione della morfologia della colonna vertebrale sulle spine che si sono formate quando è stato introdotto Ndn. La filopedia, un tipo di formazione della colonna vertebrale immatura, è notevolmente aumentata dopo l’introduzione di Ndn. Credito: Università di Kobe

La ricerca, portata avanti da Takumi Toru dell’Università di Kobe (anche Senior Visiting Scientist presso il RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research) e l’assistente professore Tamada Kota, entrambi della divisione di fisiologia della Graduate School of Medicine, è stata pubblicata sulla rivista Nature Communications.

Necdin: ecco cosa dice la ricerca

Nonostante le diagnosi di disturbo dello spettro autistico siano in aumento, molti aspetti che lo caratterizzano sono ancora poco compresi dalla ricerca medica. Le cause si dividono in fattori genetici e fattori ambientali. Per quanto riguarda i fattori genetici sono state riscontrate particolari variazioni del numero di copie nei pazienti autistici: per esempio, duplicazione del cromosoma 15q11-q13. Queste anomalie nella regione 15q11-q13 sono suddivise in casi di duplicazione cromosomica di derivazione materna e di derivazione paterna.

 Resta inteso che il gene Ube3a guida la duplicazione cromosomica di origine materna. Tuttavia, non è noto quale gene sia vitale per la duplicazione di origine paterna.

Il team di ricerca della Graduate School of Medicine è precedentemente riuscito a sviluppare un modello murino di duplicazione 15q11-q13 (topo 15q dup). Usando questo modello murino, hanno identificato numerose anomalie nei casi di duplicazione cromosomica di origine paterna, inclusi comportamenti simili all’autismo e anomalie nella formazione di spine dendritiche.

 Tuttavia, i ricercatori non sono stati in grado di identificare quale gene è responsabile del comportamento simile all’autismo perché questa regione contiene molte molecole di RNA non codificanti e geni che codificano proteine.

Necdin
Diagramma di creazione del topo 15q dupΔNdn. La copia del gene Ndn è stata rimossa dal modello murino di autismo 15q dup originale. B. Tasso di formazione di spine dendritiche nei topi 15q dupΔNdn. C e D: Quantificazione delle sinapsi inibitorie. Credito: Università di Kobe

Nei topi 15q dup, il numero dei geni è numericamente importante poiché la duplicazione si estende alla regione di 6 Mb. Studi pregressi hanno mostrato che le anomalie comportamentali non sono state indotte dalla duplicazione cromosomica di origine materna, quindi sono stati esclusi circa 2 Mb. Per quanto riguarda i restanti 4 Mb, gli scienziati hanno prima sviluppato un nuovo modello murino di duplicazione da 1,5 Mb e hanno studiato le anomalie comportamentali.

 Dai risultati, gli studiosi non sono riusciti ad identificare alcuna anomalia comportamentale simile all’autismo nei topi duplicati da 1,5 Mb. Di conseguenza, i ricercatori hanno escluso questo 1,5 Mb, lasciandoli con tre geni codificanti proteine ​​come possibili candidati.

In un secondo step, i tre geni sono stati introdotti individualmente nella corteccia cerebrale dei topi tramite elettroporazione in utero. Gli esperti hanno misurato il tasso di turnover della colonna vertebrale (formazione ed eliminazione di spine dendritiche in un periodo di due giorni) in vivo utilizzando un microscopio a due fotoni e hanno scoperto che il numero di spine è aumentato drasticamente quando è stato introdotto il gene Necdin.

Non solo, la classificazione morfologica di queste spine indicava che la maggior parte era immatura. Questo ha evidenziato che il gene Necdin regola la formazione e la maturazione delle spine dendritiche durante la fase di sviluppo.

Grazie allo sfruttamento di CRISPR-Cas9, gli scienziati hanno successivamente rimosso l’unica copia del gene Necdin dal modello murino 15q dup per generare topi con un numero di copie genomiche normalizzato per questo gene (topo 15q dupΔNdn).

Utilizzando questo modello, il team di ricerca ha dimostrato che le anomalie osservate nei topi 15q dup (tasso di turnover della colonna vertebrale anormale e input sinaptico inibitorio ridotto) potrebbero essere migliorate.

Necdin
I risultati del test in campo aperto. Quando un topo viene posizionato in una scatola, inizierà a investigare il suo ambiente. I topi di solito preferiscono gli angoli ed evitano le aree centrali e aperte quando si trovano in un nuovo ambiente. Calcolando il tempo trascorso in ciascuna area e la distanza percorsa, è possibile valutare il livello di ansia del topo. I topi 15q dup utilizzati in questa ricerca fino ad ora hanno mostrato un alto livello di ansia in questo esperimento. B: I risultati del test di interazione sociale. Due topi che non si sono mai incontrati prima vengono messi nella stessa scatola. La socievolezza viene valutata osservando quanto tempo impiegano per interagire e il loro contatto fisico. Negli studi del gruppo di ricerca fino ad ora, la socievolezza dei topi 15q dup durante questo test era inferiore a quella dei topi normali. C: I risultati del test di apprendimento inverso utilizzando un labirinto di Barnes: un labirinto di Barnes è una piastra circolare con 12 fori in cui solo uno dei fori è il “bersaglio”. Il foro di destinazione ha una casella sotto di essa in cui il mouse può entrare. Una luce brillante è posizionata sopra la piastra circolare. I topi generalmente non amano la luce intensa e preferiscono i luoghi bui, quindi se un topo viene messo sul piatto, cercherà un posto dove nascondersi. Usando questa caratteristica, il mouse può imparare la posizione del foro bersaglio per un periodo di giorni (C, illustrazione in alto). Una volta che il mouse ha appreso correttamente la posizione del bersaglio, la posizione del bersaglio viene invertita e appresa di nuovo (C, illustrazione in basso). Resta inteso che i topi normali apprendono la nuova posizione di destinazione in modo relativamente rapido rispetto ai topi 15q dup che sono lenti nell’apprendimento del nuovo bersaglio, e persistere nell’andare nella posizione del bersaglio originale (perseveranza). Per il test di apprendimento, il bersaglio viene rimosso e l’apprendimento viene valutato osservando in quale/i foro/i si dirige il mouse e per quanto tempo vi rimane (Figura 3- a destra: TA= il nuovo foro del bersaglio e i due fori su entrambi i lati. AJ1, AJ2: I tre fori in ciascun settore adiacente, OP: Il bersaglio precedentemente appreso e i due fori su entrambi i lati.). Credito: Università di Kobe.

Infine, i ricercatori hanno osservato come i comportamenti simili all’autismo analizzati in precedenza nei topi 15q dup (tra cui aumento dell’ansia in un nuovo ambiente, ridotta socievolezza e maggiore perseveranza) fossero evidenti nei topi 15q dupΔNdn. Gli esperti hanno mostrato che nella maggior parte dei risultati dei test comportamentali per i topi 15q dupΔNdn, i comportamenti anormali legati alla socievolezza e alla perseveranza hanno subìto un miglioramento.

Questa ricerca ha evidenziato come nel modello murino con autismo 15q dup , il gene Necdin non solo svolge un ruolo importante nei comportamenti simili all’autismo, ma influenza anche aspetti come lo squilibrio di eccitazione/inibizione nelle dinamiche sinaptiche e nella corteccia cerebrale. 

il team di ricerca adesso ha l’obiettivo di chiarire le funzioni del gene Necdin. Regolando artificialmente queste funzioni o identificando e controllando i loro fattori a valle, gli studiosi sperano di comprendere il meccanismo di insorgenza di disturbi dello sviluppo come l’autismo e di sviluppare nuove strategie di trattamento terapeutico.

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Ritieni importante, per quanto riguarda l’autismo, che la ricerca si concentri sui fattori genetici? Questa nuova scoperta potrebbe aprire nuove strade sul fronte terapeutico: ritieni importante che continui ad essere finanziata? Parlacene nei commenti.

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Veronesi bruna

Mi sembra veramente importante continuare nella ricerca nella speranza di trovare una cura???

Zoe

Non esiste una cura,l’autismo non è una malattia,come non lo sono altri tipi di condizioni neurologiche,cominciassero a non intossicare i bambini con i loro veleni,i centri di neuropsichiatria infantile sono quasi al collasso,diagnosi in aumento,danno la colpa a ciò che siamo e a ciò che mangiamo,ma una domandina su cosa iniettano a questi bambini non se la fanno? Non siamo tutti uguali,non tutti reagiamo alla stessa maniera,i vaccini sono farmaci,non sono acqua fresca,io ho vissuto la reazione avversa sulla pelle di mio figlio,ho le prove del suo cambiamento e sono state immediate,che non mi vengano a raccontare che con i… Leggi il resto »

Zoe

Ascoltate i genitori quando vi dicono che i bambini sono cambiati dopo il vaccino,iniziamo a fare indagini pre-vaccinali,mio figlio è finito in ospedale dopo il vaccino esavalente ed è autistico,i vaccini non sono per tutti,soprattutto se ci sono predisposizioni genetiche,iniziate a capire perché accade questo!!!!!

Tronsmart Studio

14 settembre, 2021

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