Dolore cronico: oppiacei sostituiti da una nuova terapia

Il dolore cronico e le diverse ricerche che cercano di alleviarne i sintomi, hanno portato alla scoperta di una nuova terapia che potrebbe sostituire gli oppiacei. A dichiararlo è uno studio preclinico condotto da neuroscienziati e farmacologi della Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences dell’Università di Buffalo.

La ricerca è stata pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Communications.

Nuova terapia per il dolore cronico: ecco cosa dice lo studio

La ricerca ha individuato due serie di nuovi peptidi lipidati, peptidi modificati con molecole lipidiche, che vengono somministrati direttamente nel sito della lesione. Con l’assistenza di UB Business and Entrepreneurial Partnerships, i ricercatori hanno anche formato una startup chiamata Channavix, che sta sviluppando farmaci non oppioidi per il dolore cronico.

“I nostri piccoli peptidi sono in grado di penetrare nelle terminazioni nervose e fornire un sollievo dal dolore cronico duraturo dopo una singola somministrazione”, ha spiegato l’autore senior Arin Bhattacharjee, Ph.D., professore associato di farmacologia e toxociologia presso la Jacobs School.

I ricercatori dell’UB stavano studiando i neuroni sensoriali chiamati nocicettori, che si attivano in risposta al dolore causato da lesioni: “Il dolore è generalmente considerato un sintomo di lesioni”, ha detto Bhattacharjee. “I neuroni del dolore trasmettono le loro informazioni al cervello, informando il cervello sia della posizione della lesione che della gravità della lesione. A livello molecolare, la nostra ricerca sta aiutando a svelare come le lesioni tissutali segnalino ai neuroni sensibili al dolore. Se possiamo capire questo a livello molecolare e cellulare, possiamo quindi identificare nuovi bersagli antidolorifici”.

Bhattacharjee e il primo autore Rasheen Powell, Ph.D., hanno scoperto che per segnalare il dolore, un tipo specifico di neurone del dolore richiede l’endocitosi, il processo mediante il quale le cellule inghiottono materiali esterni alla membrana.

Questi neuroni, chiamati neuroni del dolore, contenenti peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) , esprimono preferenzialmente una specifica subunità di endocitosi chiamata AP2A2, che altri neuroni sensoriali non producono.

“Questa scoperta è particolarmente entusiasmante perché un sottoinsieme specifico di neuroni del dolore nei gangli della radice dorsale (DRG) nel sistema nervoso periferico esprime AP2A2 mentre altre popolazioni di neuroni sensoriali nel DRG no”, ha detto Powell, ricercatore del Dipartimento di Neurologia della Harvard Medical School: “Ciò suggerisce che questa subunità ha un ruolo importante in questi particolari neuroni del dolore, che sono responsabili della maggior parte dei comportamenti dolorosi infiammatori osservati nei roditori e nell’uomo”.

Utilizzando approcci genetici e farmacologici, i ricercatori hanno scoperto che l’endocitosi in questi neuroni era essenziale sia per lo sviluppo che per il mantenimento del dolore infiammatorio: “Ma quando inibiamo l’endocitosi con un approccio genetico o farmacologico, osserviamo profonde riduzioni dei comportamenti indicativi di dolore“, ha specificato Powell.

Anche in condizioni che promuovono l’iperattività nei neuroni del dolore, i ricercatori hanno scoperto che potevano ridurre significativamente questa iperattività, e quindi la percezione del dolore, quando prevenivano l’endocitosi con la loro nuova molecola peptidica: “Inibendo l’endocitosi, siamo in grado di impedire ai neuroni sensibili al dolore di trasmettere informazioni sul dolore al sistema nervoso centrale“, ha continuato l’esperto.

Un vantaggio chiave dei peptidi sviluppati dai ricercatori è che interrompono l’endocitosi quando applicati localmente alle terminazioni nervose del dolore: “Nella pratica clinica, utilizziamo sempre approcci locali per bloccare il dolore“, ha affermato Bhattacharjee. “Gli anestetici sono efficaci nel bloccare il dolore, ma il problema è che bloccano tutti i neuroni sensoriali, quindi il paziente si sente insensibile e hanno una vita molto breve. Dopo che l’anestetico svanisce in poche ore, sono spesso necessari antidolorifici. Abbiamo scoperto che quando applicato localmente, il nostro peptide ha ridotto i comportamenti del dolore cronico in più modelli di dolore infiammatorio fino a sei giorni”, ha chiarito lo studioso.

Il vantaggio dei farmaci somministrati localmente è che la maggior parte degli effetti collaterali viene evitata, in particolare il rischio di dipendenza. Gli effetti collaterali negativi sono anche una delle ragioni principali per cui i nuovi farmaci spesso non ottengono l’approvazione della Food and Drug Administration statunitense: l’iniezione locale dei farmaci evita questo inconveniente.

Bhattacharjee ha osservato che la somministrazione locale dei farmaci può, tuttavia, avere i propri limiti: tendono a diffondersi rapidamente lontano dal sito in cui sono stati somministrati. “La nostra nuova tecnologia sembra risolvere questo problema entrando nelle terminazioni nervose e rimanendo lì“, ha detto. “Il risultato è una riduzione duratura del comportamento del dolore”.

La ricerca UB ha anche sottolineato che maschi e femmine sperimentano il dolore in modo diverso. Negli studi sugli animali che hanno condotto, se il dolore era già stato stabilito, le femmine non rispondevano altrettanto bene al peptide rispetto ai maschi. Ma se il peptide è stato somministrato proprio al momento della lesione, le femmine hanno avuto una riduzione del comportamento del dolore migliore rispetto alle loro controparti maschili.

“Questi dati seguono studi clinici sull’uomo”, ha detto Bhattacharjee, “Dove c’è una differenza di sesso sia nella prevalenza che nell’intensità del dolore infiammatorio cronico e post-operatorio negli esseri umani. Ciò sottolinea l’importanza delle considerazioni di genere nello sviluppo dell’analgesico“.

I ricercatori intendono concentrarsi sulla formulazione preclinica chiave e sugli studi tossicologici per consentire un nuovo farmaco sperimentale da provare sull’uomo.