I ricercatori della Mayo Clinic hanno individuato una strategia promettente che potrebbe aiutare la terapia con cellule T con recettore chimerico per l’antigene, comunemente nota come terapia CAR-T, a superare uno degli ostacoli più significativi nel trattamento dei tumori solidi. Spesso le cellule tumorali riescono a modificarsi in modo da rendersi invisibili alle cellule immunitarie progettate appositamente per individuarle e distruggerle. Questa capacità elusiva riduce drasticamente l’efficacia delle cure immunologiche tradizionali, rendendo urgente lo sviluppo di approcci terapeutici differenti e mirati.
Strategie innovative nella terapia CAR-T: come ripristinare i bersagli nei tumori solidi
Nel corso delle loro ricerche, gli scienziati hanno scoperto che specifici farmaci impiegati per trattare il carcinoma tiroideo in stadio avanzato sono in grado di ripristinare un marcatore essenziale sulle cellule tumorali tiroidee aggressive. Tale processo rende nuovamente visibile il tumore alle cellule CAR-T ingegnerizzate. Nei modelli preclinici analizzati, la combinazione di questi farmaci con la terapia cellulare ha dimostrato di garantire un controllo del tumore nettamente superiore e una maggiore sopravvivenza rispetto all’impiego dei singoli approcci isolati.
Anziché concentrarsi esclusivamente su ulteriori modifiche genetiche delle cellule CAR-T per spingerle a riconoscere bersagli persi, il team ha scelto di agire direttamente sul tumore per indurre la ricomparsa del bersaglio antigenico. Questa visione ribalta la prospettiva clinica tradizionale. Come evidenziato dal co-autore senior Saad Kenderian, ematologo e oncologo presso la Mayo Clinic in Minnesota, questo lavoro dimostra l’esistenza di strade alternative efficaci per contrastare i meccanismi di resistenza tumorale.
Il ruolo della ridifferenziazione e il bersaglio TSHR nel carcinoma tiroideo
La terapia con cellule CAR-T modifica geneticamente i linfociti T affinché riconoscano antigeni specifici sulle cellule maligne, un metodo che ha rivoluzionato l’ematologia oncologica ma che ha registrato risultati più limitati sui tumori solidi. Una delle cause principali risiede nella tendenza dei tumori solidi a perdere o ridurre l’espressione degli antigeni bersaglio. Per ovviare a questo problema, i ricercatori si sono focalizzati sul recettore dell’ormone tireostimolante, noto come TSHR, una proteina localizzata prevalentemente nelle cellule della tiroide.
Sebbene le cellule CAR-T mirate contro questo recettore abbiano mostrato una forte attività contro i tumori tiroidei caratterizzati da alti livelli di TSHR, la loro efficacia risultava limitata nel carcinoma tiroideo anaplastico, la forma più aggressiva e caratterizzata da una scarsa o nulla espressione del recettore. Per risolvere la criticità, il team ha studiato la possibilità di ripristinare il TSHR attraverso un processo di ridifferenziazione, sfruttando farmaci inibitori della via di segnalazione della proteina chinasi attivata dai mitogeni, tra cui il trametinib e il dabrafenib.
Nei modelli di carcinoma tiroideo anaplastico derivati da pazienti, l’inibizione della via MAPK ha stimolato con successo l’aumento dell’espressione del TSHR sulle cellule tumorali. La co-prima autrice Claudia Manriquez Roman ha sottolineato che la densità dell’antigene riveste un’importanza fondamentale, poiché ripristinarne l’espressione trasforma un bersaglio subottimale in una struttura vulnerabile, offrendo un nuovo quadro di riferimento per ottimizzare le immunoterapie nei tumori solidi caratterizzati da espressione limitata.
Sviluppi clinici futuri e prospettive per altre neoplasie solide
Un aspetto particolarmente rilevante emerso dallo studio riguarda l’assenza di interferenze negative da parte degli inibitori delle MAPK sulla capacità di proliferazione o di attacco delle cellule CAR-T. Al contrario, i farmaci farmacologici sono riusciti a creare una finestra temporale ideale in cui le cellule ingegnerizzate hanno potuto colpire efficacemente le cellule tumorali che in precedenza erano sfuggite a qualsiasi rilevamento diagnostico e terapeutico.
Sebbene l’espressione del TSHR tenda a ridursi dopo la sospensione del trattamento con l’inibitore, i ricercatori hanno verificato che due settimane di somministrazione concomitante sono bastate a potenziare in modo significativo l’attività delle cellule CAR-T nei modelli preclinici. Il co-autore senior John Copland III ha rimarcato come questo approccio sfrutti la biologia intrinseca della cellula tumorale, aprendo spiragli importanti per una malattia che ogni anno continua a mietere migliaia di vittime negli Stati Uniti a causa delle metastasi.
Attualmente, il team sta completando le fasi di studio necessarie per sostenere la futura sperimentazione clinica di fase 1 delle cellule CAR-T mirate al recettore TSHR. La nuova strategia terapeutica potrà essere valutata autonomamente nei pazienti che mantengono l’espressione del recettore, oppure in regime di combinazione con gli inibitori delle MAPK nei casi in cui il tumore ne abbia perso l’espressione. L’obiettivo finale resta quello di fornire un’ulteriore opzione di cura concreta per i pazienti affetti da patologie oncologiche refrattarie alle terapie convenzionali.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Molecular Cancer.
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