Il DNA umano contiene miliardi di basi, ma conoscere la loro sequenza non significa automaticamente sapere quando un gene verrà acceso, dove verrà attivato e con quale intensità.
È uno dei grandi problemi ancora aperti della genetica.
Ora un gruppo di ricercatori della University of California San Diego ha utilizzato il machine learning per decifrare con maggiore precisione una breve sequenza di DNA chiamata Initiator, abbreviata spesso in Inr.
L’Initiator si trova vicino al punto nel quale inizia la trascrizione di numerosi geni e contribuisce a indicare alla macchina cellulare dove cominciare a leggere l’informazione genetica.
Per riuscire a comprenderne meglio il funzionamento, gli scienziati hanno analizzato sperimentalmente circa 500.000 varianti di sequenze di DNA e hanno utilizzato questi risultati per addestrare modelli capaci di prevederne l’attività.
Il risultato, pubblicato sulla rivista scientifica Genes & Development, offre una nuova chiave per comprendere come il nostro genoma controlla l’attivazione dei geni.
Ma non significa che un’intelligenza artificiale abbia improvvisamente “decifrato il DNA umano”.
La scoperta è più specifica, e proprio per questo scientificamente interessante.
Prima di tutto: che cosa significa “accendere” un gene?
Possiamo immaginare il DNA come un enorme archivio contenente le istruzioni utilizzate dalle cellule.
Un gene, però, non produce continuamente il proprio risultato.
Una cellula deve decidere quali geni utilizzare, in quale momento e in quale quantità.
Quando un gene viene attivato, una parte della sua informazione viene copiata dal DNA in RNA attraverso un processo chiamato trascrizione.
Da lì possono iniziare altri processi che portano, per esempio, alla produzione di proteine.
Perché tutto funzioni correttamente servono quindi sistemi capaci di dire alla cellula dove iniziare a leggere.
Una parte di queste istruzioni si trova nei promotori, regioni di DNA associate all’avvio della trascrizione.
Ed è proprio all’interno di questo sistema che entra in gioco l’Initiator.
Cos’è l’Initiator scoperto dall’AI?
L’Initiator non è stato scoperto oggi.
Gli scienziati conoscono questo elemento regolatorio da decenni.
Il problema era capire con precisione quali combinazioni delle basi del DNA rendessero un Initiator efficace e riuscire quindi a riconoscerlo e prevederne il comportamento in maniera affidabile.
La sequenza si trova attorno al cosiddetto transcription start site, il punto nel quale comincia la trascrizione.
Può contribuire a posizionare correttamente il sistema molecolare che avvia la lettura di un gene.
Ma il DNA non funziona semplicemente come una sequenza nella quale una singola lettera ha sempre lo stesso effetto.
Le basi che circondano una determinata posizione possono modificare il funzionamento dell’intera regione.
Per questo identificare una semplice sequenza consenso non era sufficiente.
I ricercatori hanno deciso di affrontare il problema partendo da una quantità enorme di dati sperimentali.
L’esperimento ha analizzato circa 500.000 sequenze
Il gruppo guidato dal laboratorio del professor James T. Kadonaga ha generato circa 500.000 differenti varianti della regione Initiator.
Per ciascuna variante è stata misurata sperimentalmente l’attività di trascrizione.
In pratica, i ricercatori non hanno semplicemente consegnato a un’AI un enorme database del genoma chiedendole di trovare qualche correlazione.
Prima hanno prodotto dati di laboratorio capaci di mostrare quanto fosse attiva ogni particolare sequenza.
Successivamente questi dati sono stati utilizzati per addestrare modelli di machine learning.
Il lavoro scientifico utilizza in particolare modelli di support vector regression, una tecnica in grado di imparare la relazione tra una determinata sequenza e il livello di attività osservato.
Il modello poteva quindi ricevere una nuova sequenza e prevedere quanto efficacemente avrebbe funzionato come Initiator.
Perché serviva il machine learning?
Il numero di possibili combinazioni cresce rapidamente quando vengono considerate contemporaneamente diverse basi del DNA.
Studiare ogni variante una alla volta sarebbe estremamente difficile.
Il machine learning permette invece di cercare relazioni più complesse all’interno di centinaia di migliaia di misurazioni.
E soprattutto può prendere in considerazione il fatto che l’effetto di una base può dipendere dalle basi che la circondano.
Questo è un punto importante.
L’AI non ha scoperto autonomamente una nuova legge della genetica osservando il genoma.
Ha imparato un modello a partire da dati sperimentali prodotti dai ricercatori.
La combinazione tra laboratorio e machine learning ha permesso di definire molto meglio il “linguaggio” utilizzato dall’Initiator.
La University of California San Diego descrive il risultato nel suo <a href=”https://today.ucsd.edu/story/researchers-use-ai-to-decode-key-dna-sequence-in-gene-activation”>comunicato ufficiale sulla scoperta dell’Initiator tramite AI</a>.
L’Initiator compare davvero nel 60% dei geni umani?
Questo è probabilmente il dato destinato a ricevere più attenzione.
Utilizzando il nuovo modello per cercare la firma dell’Initiator nelle sequenze umane, i ricercatori hanno concluso che questo elemento è molto più diffuso di quanto fosse possibile identificare con i modelli precedenti.
Il comunicato della UC San Diego parla di una presenza in circa il 60% dei geni umani.
Il dato va però interpretato con attenzione.
Lo studio si concentra sui meccanismi dei core promoter e sulle regioni nelle quali il punto di inizio della trascrizione può essere definito in maniera sufficientemente precisa.
Non significa quindi che il 60% dell’intero DNA umano sia costituito da questi “interruttori”, né che esista un singolo pulsante universale responsabile dell’attivazione del 60% del nostro genoma.
L’Initiator è piuttosto uno dei diversi elementi regolatori che possono contribuire all’avvio della trascrizione.
Non esiste un solo interruttore per accendere i geni
Il funzionamento dei promotori è molto più complesso.
Tra gli elementi regolatori conosciuti troviamo per esempio la famosa TATA box, oltre ad altre sequenze posizionate prima, dopo o direttamente attorno al punto di inizio della trascrizione.
Uno dei risultati interessanti dello studio è proprio che l’Initiator non si comporta sempre nello stesso modo.
I ricercatori hanno studiato il suo funzionamento in differenti tipi di promotori e hanno trovato caratteristiche specifiche a seconda degli altri elementi presenti.
Ciò significa che una sequenza genetica può funzionare bene in un determinato contesto e molto meno efficacemente in un altro.
È un po’ come conoscere una parola senza conoscere la frase nella quale viene utilizzata.
Per capire veramente il significato servono entrambe.
Perché conoscere questo codice è importante?
Sapere quali sequenze permettono a un gene di iniziare correttamente la trascrizione permette innanzitutto di comprendere meglio come viene regolata l’attività genetica nelle cellule.
Ma apre anche un’altra possibilità.
Una mutazione non deve necessariamente trovarsi nella parte di un gene che codifica una proteina per avere conseguenze biologiche.
Una variazione può trovarsi anche nelle regioni regolatorie.
Se modifica un Initiator potrebbe, per esempio, cambiare quanto facilmente un gene viene attivato.
Grazie a un modello capace di stimare l’attività di differenti sequenze diventa possibile formulare previsioni più precise sull’effetto di alcune mutazioni.
Significa che l’AI potrà prevedere il cancro?
No.
La ricerca non è un nuovo test diagnostico per il cancro e non permette di stabilire se una persona svilupperà una determinata malattia.
La UC San Diego evidenzia però che alterazioni nei sistemi che controllano l’attivazione dei geni possono essere associate a diverse patologie, incluso il cancro.
Conoscere meglio l’Initiator permette quindi ai ricercatori di studiare se determinate mutazioni presenti nelle regioni regolatorie modifichino l’espressione di un gene.
È ricerca di base che potrebbe aiutare studi futuri, non uno strumento clinico già pronto.
Su Tech abbiamo già visto un altro esempio di questo incontro tra algoritmi e genetica nell’approfondimento su come <a href=”https://tech.icrewplay.com/cancro-ai-sfrutta-genetica-testare-terapie/”>l’AI viene utilizzata per analizzare mutazioni genetiche e risposta dei tumori alle terapie</a>.
Il principio generale è simile: quantità di dati biologici troppo grandi e interconnesse per essere analizzate efficacemente con metodi più semplici possono diventare terreno ideale per i modelli computazionali.
L’AI potrebbe aiutare anche a progettare nuovi promotori
Il modello non serve necessariamente soltanto per comprendere le sequenze presenti in natura.
Sapendo quali combinazioni di basi rendono un Initiator più o meno efficace, in futuro sarà possibile progettare promotori sintetici con caratteristiche specifiche.
I promotori artificiali vengono già utilizzati nella ricerca e nelle biotecnologie per controllare l’espressione dei geni.
Un modello predittivo potrebbe permettere di progettare sequenze con livelli di attività desiderati invece di procedere principalmente attraverso tentativi sperimentali.
La strada verso applicazioni concrete è ancora lunga, ma la logica è potente: non limitarsi a leggere il DNA, ma imparare le regole che determinano il comportamento delle sue regioni regolatorie.
L’AI sta imparando sempre meglio il linguaggio del DNA
Questa non è la prima volta che l’intelligenza artificiale viene utilizzata per interpretare o progettare sequenze biologiche.
Modelli sempre più avanzati vengono addestrati su DNA, RNA e proteine per cercare strutture, prevedere funzioni e perfino generare nuove sequenze.
Su Tech abbiamo raccontato anche il caso dei <a href=”https://tech.icrewplay.com/ottenuto-primo-virus-sintetico-aiuto-ia/”>virus sintetici progettati con l’aiuto dell’intelligenza artificiale</a>, dove modelli specializzati sono stati utilizzati per generare sequenze genomiche successivamente testate in laboratorio.
Sono approcci differenti, ma mostrano la stessa trasformazione.
L’intelligenza artificiale sta diventando uno strumento capace non soltanto di analizzare testi e immagini, ma di lavorare direttamente con il linguaggio molecolare della vita.
Ma l’AI non ha ancora “decifrato il codice genetico”
È probabilmente la distinzione più importante da fare.
Conosciamo la sequenza quasi completa del genoma umano da anni.
Il vero problema oggi è comprendere che cosa fanno tutte quelle sequenze e come interagiscono tra loro.
La regolazione genetica dipende dal tipo di cellula, dallo sviluppo, dall’ambiente, dalle proteine presenti, dalla struttura tridimensionale del DNA e da moltissimi altri elementi.
L’Initiator rappresenta soltanto una piccola parte di questo sistema.
James T. Kadonaga descrive infatti l’obiettivo più ambizioso come la costruzione, in futuro, di modelli capaci di comprendere un vero e proprio codice dell’espressione genica.
Un modello del genere potrebbe cercare di prevedere quando, dove e quanto intensamente un determinato gene verrà attivato.
Non siamo ancora a quel punto.
Ma comprendere finalmente molto meglio una delle sequenze che indicano dove deve iniziare la lettura di un gene rappresenta un pezzo importante del puzzle.
Ed è un buon esempio di ciò che l’AI sta iniziando a fare nella scienza: non sostituire l’esperimento, ma trovare regole nascoste all’interno di quantità di dati che un essere umano difficilmente potrebbe analizzare da solo.
