In un laboratorio del governo degli Stati Uniti a Bethesda, nel Maryland, i virologi hanno in programma di dotare il ceppo del virus del vaiolo delle scimmie che si è diffuso a livello globale quest’anno, causando principalmente sintomi di eruzioni cutanee e simil-influenzali, con i geni di un secondo ceppo di vaiolo delle scimmie che causa malattie più gravi.
Quindi vedranno se qualcuno dei cambiamenti rende il virus più letale per i topi. I ricercatori sperano che svelare come geni specifici rendano più letale il vaiolo delle scimmie porterà a farmaci e vaccini migliori. Alcuni scienziati sono allarmati dagli esperimenti pianificati.
Se una versione più potente del ceppo epidemico sfuggisse accidentalmente al laboratorio ad alto contenimento e ad alta sicurezza del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), potrebbe innescare una “epidemia con una mortalità sostanzialmente maggiore”, teme l’epidemiologo Thomas Inglesby, direttore del Center for Health Security presso la Bloomberg School of Public Health della Johns Hopkins University.
Ecco perché lui e altri sostengono che gli esperimenti dovrebbero essere sottoposti a una revisione speciale richiesta per studi finanziati dagli Stati Uniti particolarmente rischiosi che potrebbero creare un agente patogeno che potrebbe lanciare una pandemia catastrofica.
Ma non è chiaro se le regole si applichino allo studio proposto. Nel 2018, un pannello di sicurezza ha stabilito che era esente da revisione. Monkeypox non soddisfaceva la definizione di “potenziale agente patogeno pandemico” (PPP), ha deciso il panel, perché non si diffondeva facilmente.
Ora, con il vaiolo delle scimmie diffuso, il National Institutes of Health (NIH) sta pianificando di riesaminare il lavoro, ma potrebbe ancora non essere qualificato come “miglioramento” di un PPP, afferma l’agenzia. Questo perché lo studio scambierà le mutazioni naturali, non ne creerà di nuove, quindi non ci si aspetta che crei un ceppo di vaiolo delle scimmie più virulento dei due già conosciuti.
La controversia sul vaiolo delle scimmie segna solo l’ultima riacutizzazione in un dibattito decennale, quando uno studio che altera un agente patogeno è troppo rischioso per essere finanziato dal governo degli Stati Uniti e chi dovrebbe avere il potere di decidere.
Questa disputa è diventata particolarmente feroce negli ultimi 2 anni, poiché la pandemia di COVID-19 ha generato accuse, finora non provate, secondo cui SARS-CoV-2 è fuggito da un laboratorio in Cina.
Ora, sulla scia della pandemia, il governo degli Stati Uniti sembra pronto ad apportare modifiche sostanziali al modo in cui gestisce i cosiddetti studi sul guadagno di funzione (GOF) che modificano i patogeni in modi che potrebbero renderli più veloci o più pericolosi per le persone.
Un gruppo di esperti convocato da NIH e dalla sua agenzia madre, il Dipartimento della salute e dei servizi umani (HHS), ha pubblicato una bozza di rapporto che raccomanda di ampliare le regole del GOF per includere agenti patogeni ed esperimenti che sono esentati dallo schema attuale.
Se la raccomandazione verrà adottata, cosa che potrebbe arrivare l’anno prossimo, lo studio sul vaiolo delle scimmie potrebbe essere sottoposto a un esame più approfondito. E altri ricercatori che lavorano con virus come Ebola, ceppi influenzali stagionali, morbillo e persino comuni virus del raffreddore potrebbero dover affrontare nuove sviste e restrizioni.
Alcuni scienziati stanno guardando nervosamente, preoccupati che una definizione più ampia possa peggiorare quello che già vedono come un sistema di supervisione oscuro e problematico. Le regole esistenti, dicono, hanno causato confusione e ritardi che hanno dissuaso gli scienziati dal perseguire studi critici per comprendere i patogeni emergenti e trovare modi per combatterli.
Se non implementate con attenzione, le modifiche proposte potrebbero “impedire notevolmente la ricerca sui virus in evoluzione o emergenti”, preoccupa la virologa Linda Saif della Ohio State University, Wooster. Lei e altri affermano che l’ampliamento delle normative potrebbe aggiungere costose burocrazia, potenzialmente guidando la ricerca all’estero o nel settore privato, dove le normative statunitensi non si applicano o sono più flessibili.
Altri affermano che le modifiche proposte non vanno abbastanza lontano. Vorrebbero vedere il governo degli Stati Uniti creare un organismo indipendente completamente nuovo per supervisionare la ricerca rischiosa e che il pubblico ottenga molte più informazioni sugli esperimenti proposti che potrebbero avere conseguenze spaventose.
Alcuni hanno persino chiesto di frenare la pratica ormai comune di raccogliere virus dagli animali selvatici e studiarli in laboratorio, dicendo che aumenta solo i rischi che i virus, o versioni modificate, passino agli esseri umani.
“Dovremmo davvero porci domande importanti sul fatto che questo lavoro possa o no continuare”, afferma Inglesby. E il virologo James LeDuc, che è andato in pensione l’anno scorso come direttore del Galveston National Laboratory dell’Università del Texas Medical Branch, afferma: “Una cosa è riconoscere che questi virus esistono in natura. Un’altra è modificarli in modo da poterli studiare se in effetti potrebbero diventare agenti patogeni per l’uomo”.
Tutte le parti concordano su una cosa: le regole proposte rappresentano un potenziale punto di svolta nel dibattito sul finanziamento di studi GOF ad alto rischio da parte del governo degli Stati Uniti, che è uno dei maggiori sostenitori mondiali della ricerca virologica.
“Ci sono potenziali rischi significativi sia per la sottoregolamentazione che per l’eccessiva regolamentazione in questo campo”, afferma il virologo Jesse Bloom del Fred Hutchinson Cancer Center, che come LeDuc fa parte di un gruppo di scienziati che spingono per i cambiamenti.
“L’obiettivo”, aggiunge, “deve essere quello di trovare il giusto equilibrio”. La controversia sugli studi che migliorano o alterano i patogeni è iniziata un decennio fa, ma tale lavoro risale a più di un secolo fa.
Per fare i vaccini, ad esempio, i virologi hanno fatto passare a lungo, o trasferito ripetutamente, un virus tra piastre di cellule animali o animali interi, in modo che perda la sua capacità di danneggiare le persone ma cresca meglio, un guadagno di funzione.
Dalla fine degli anni ’90, le tecniche di ingegneria genetica hanno reso questi studi molto più efficienti consentendo ai virologi di assemblare nuovi ceppi virali da sequenze genomiche e di aggiungere mutazioni specifiche. Nel 2011, due di questi esperimenti finanziati dai NIH sull’influenza aviaria H5N1 hanno fatto scattare un campanello d’allarme in tutto il mondo.
I virologi Yoshihiro Kawaoka dell’Università del Wisconsin, Madison e l’Università di Tokyo e Ronald Fouchier dell’Erasmus University Medical Center erano interessati a identificare le mutazioni che potrebbero consentire al virus, che normalmente infetta gli uccelli, di diffondersi facilmente anche tra i mammiferi, compreso l’uomo.
Piccoli ma spaventosi focolai avevano mostrato che l’H5N1 poteva diffondersi dagli uccelli alle persone, uccidendo il 60% delle persone infette. Introducendo mutazioni e passaggi, Kawaoka e Fouchier sono riusciti a modificare il virus in modo che potesse diffondersi tra i furetti da laboratorio, un sostituto per gli esseri umani.
La controversia è scoppiata dopo che Fouchier ha discusso il lavoro in un incontro scientifico prima della pubblicazione. Presto, le preoccupazioni che le informazioni potessero finire nelle mani sbagliate o che il virus modificato potesse sfuggire al laboratorio hanno spinto gli editori di riviste e funzionari governativi a chiedere una revisione da parte di un gruppo dell’HHS chiamato National Science Advisory Board for Biosecurity (NSABB).
HHS ha istituito la NSABB dopo gli attacchi all’antrace del 2001 negli Stati Uniti per prendere in considerazione la cosiddetta ricerca a duplice uso che potrebbe essere utilizzata sia nel bene che nel male. Durante la revisione, i ricercatori influenzali di tutto il mondo hanno interrotto volontariamente i loro esperimenti GOF. In definitiva, la NSABB ha concluso che i benefici scientifici degli studi superavano i rischi; i documenti H5N1 sono stati pubblicati e il lavoro è ripreso.
Poi, a metà del 2014, diversi incidenti nei laboratori statunitensi che lavoravano con agenti patogeni, insieme alle preoccupazioni per alcuni nuovi documenti del GOF, hanno spinto la Casa Bianca a imporre una seconda “pausa” alla ricerca sul GOF finanziata dagli Stati Uniti.
Ha interrotto alcuni studi sull’influenza e sui coronavirus che causano la sindrome respiratoria mediorientale (MERS) e la sindrome respiratoria acuta grave (SARS), cugini SARS-CoV-2 che hanno causato focolai piccoli ma mortali. NIH ha infine identificato 29 potenziali progetti GOF nel suo portafoglio di finanziamenti.
Dopo le revisioni, l’agenzia ha consentito a 18 di riprendere perché ha stabilito che non soddisfacevano la definizione rischiosa del GOF o erano urgenti per proteggere la salute pubblica. Alcuni, ad esempio, hanno adattato la MERS per infettare i topi, un passaggio che può aiutare i ricercatori a sviluppare trattamenti. I restanti 11 studi avevano componenti GOF che sono stati rimossi o sospesi.
Durante la seconda pausa, i funzionari statunitensi hanno promesso di elaborare un approccio più completo per identificare e potenzialmente bloccare gli studi rischiosi prima che iniziassero. I sostenitori di regole più rigide hanno anche spinto per approcci meno rischiosi per lo studio dei virus alterati, come l’uso di ceppi di virus indeboliti, modelli di computer o “pseudovirus” che non possono replicarsi.
Molti virologi, tuttavia, hanno sostenuto che solo gli studi con virus vivi possono mostrare con precisione l’effetto di una mutazione. “C’è così tanto che puoi imparare da tecniche alternative”, afferma l’Università del Michigan, Ann Arbor, virologo Michael Imperiale, che ha supportato gli studi H5N1 GOF. “A volte l’uso di virus intatti è l’approccio migliore”.
Virus potenziati: un dibattito in corso
I ricercatori hanno condotto a lungo ricerche sul guadagno di funzione (GOF) che offrono nuove capacità a virus e altri agenti patogeni. Ma un decennio fa, gli studi che hanno permesso all’influenza aviaria H5N1 di diffondersi più facilmente tra i mammiferi hanno dato il via a un dibattito che continua oggi su quanto strettamente gli Stati Uniti dovrebbero regolamentare tale ricerca.
Nel 2017, il dibattito è culminato con il rilascio dell’attuale politica HHS, denominata Potential Pandemic Pathogen Pathogen Care and Oversight (P3CO). Richiede che un pannello dell’HHS esamini qualsiasi studio finanziato dal NIH “ragionevolmente previsto” per generare una versione migliorata di un agente patogeno che è altamente virulento, altamente trasmissibile e potrebbe causare una pandemia.
Ma esenta i virus naturali e non modificati e il lavoro del GOF svolto per sviluppare vaccini o come parte di sforzi di sorveglianza, come la modifica di un virus influenzale circolante per valutare i rischi di una variante osservata di recente.
Il comitato HHS incaricato dell’attuazione della politica, che opera a porte chiuse, da allora ha esaminato solo tre progetti e li ha approvati tutti. Due erano continuazioni del lavoro H5N1 di Kawaoka e Fouchier. (Entrambe le sovvenzioni sono ora scadute.) Il terzo ha coinvolto il lavoro con l’influenza aviaria H7N9, ma in seguito lo sperimentatore ha accettato di utilizzare un ceppo influenzale non patogeno.
Altri studi sull’argomento sono stati approvati, dicono i critici. Ad esempio, indicano il lavoro guidato dall’esperto di coronavirus Ralph Baric dell’Università della Carolina del Nord, a Chapel Hill. Negli anni 2000, il suo team si è interessato a determinare se i coronavirus di pipistrello avessero il potenziale per infettare gli esseri umani.
Il COVID-19 da allora ha dimostrato che la risposta è decisamente sì. Ma i ricercatori spesso non sono riusciti a far crescere i virus in laboratorio o consentire loro di infettare i topi. Così hanno creato virus ibridi o chimerici, innestando il gene che codifica per la proteina di superficie, o “spike”, che il virus del pipistrello selvatico usa per entrare in una cellula ospite in un ceppo SARS che infetta i topi.
NIH ha lasciato che questo lavoro continuasse durante la pausa del 2014. I ricercatori non avevano intenzione di rendere il virus SARS adattato al topo più rischioso per le persone, ha affermato Baric.
Ma qualcosa di inaspettato è accaduto quando il suo laboratorio ha aggiunto il picco di un coronavirus di pipistrello chiamato SHC014: il virus chimerico ha ammalato i topi portatori di un recettore delle cellule polmonari umane, il team di Baric ha riferito nel 2015 su Nature Medicine. Il virus ibrido non può essere fermato dagli anticorpi o dai vaccini della SARS esistenti.
In sostanza, affermano i critici del lavoro, ha creato un potenziale patogeno pandemico. Un comitato di revisione potrebbe “ritenere studi simili sulla creazione di virus chimerici basati su ceppi circolanti [coronavirus di pipistrello] troppo rischiosi da perseguire”, ha riconosciuto Baric.
Eppure ha anche definito questi virus chimerici “assolutamente essenziali” per gli sforzi per testare farmaci antivirali e vaccini contro i coronavirus, e molti virologi sono d’accordo. Sostengono anche che il lavoro di Baric e i relativi esperimenti hanno fornito un avvertimento precoce che, se ascoltato, avrebbe potuto aiutare il mondo a prepararsi per la pandemia di COVID-19.
La pandemia ha sovralimentato il dibattito sul GOF, in gran parte a causa di accuse non provate ma di alto profilo, incluso l’ex presidente Donald Trump, secondo cui SARS-CoV-2 è emerso da un laboratorio a Wuhan, in Cina.
Un eminente sostenitore della teoria della perdita di laboratorio, il senatore Rand Paul (R-KY), un membro anziano del comitato sanitario del Senato, ha combattuto con il direttore del NIAID Anthony Fauci sugli esperimenti nel laboratorio del virologo Shi Zhengli presso il Wuhan Institute of Virology (WIV ).
Con i soldi di una sovvenzione del NIH a un’organizzazione no-profit statunitense, l’EcoHealth Alliance, Shi aveva creato chimere aggiungendo proteine spike dai coronavirus di pipistrello selvatico a un ceppo di pipistrello correlato alla SARS chiamato WIV1. I ricercatori WIV hanno utilizzato metodi sviluppati da Baric, che ha collaborato con Shi.
L’anno scorso, i documenti ottenuti dall’Intercept hanno mostrato che, come il lavoro di Baric durante la pausa del 2014, NIH aveva esentato la sovvenzione EcoHealth dalla politica P3CO. L’agenzia in seguito ha spiegato che i coronavirus di pipistrello non erano noti per infettare gli esseri umani.
Ma NIH ha anche affermato che se il laboratorio di Shi ha osservato un aumento di 10 volte nella crescita di un virus chimerico rispetto a WIV1, voleva essere informato, perché gli esperimenti potrebbe quindi richiedere una revisione P3CO.
I documenti mostrano che il WIV ha osservato una maggiore crescita nei polmoni dei topi infetti e una maggiore perdita di peso e morte in alcuni animali. Il NIH ha affermato che EcoHealth non ha riportato tempestivamente questi risultati “imprevisti” come richiesto, ma EcoHealth lo contesta.
Paul e alcuni sostenitori della teoria della perdita di laboratorio sono andati oltre, sostenendo che NIH ha cospirato attivamente con EcoHealth per nascondere i rischi dello studio. Come spesso accade nei dibattiti del GOF, non c’è consenso scientifico sul fatto che gli esperimenti WIV abbiano superato una linea rossa.
Paul e alcuni scienziati hanno ferocemente sostenuto che erano inaccettabilmente rischiosi. Altri sono fortemente in disaccordo. I funzionari del NIH, nel frattempo, hanno sottolineato che i virus ibridi creati dal laboratorio di Shi erano geneticamente troppo distanti da SARS-CoV-2 per aver generato la pandemia.
Anche se i funzionari del NIH hanno difeso la loro valutazione della sovvenzione EcoHealth, hanno ammesso che la pandemia ha chiarito che le regole del GOF avevano bisogno di un nuovo sguardo. A febbraio, il NIH ha chiesto alla NSABB di ampliare una revisione esistente della politica P3CO, lanciata nel gennaio 2020 per esaminare i modi per aumentare la trasparenza nei membri e nelle deliberazioni del comitato di revisione.
Ora, NSABB ha avuto più grandi questioni da soppesare: alcuni funzionari della Casa Bianca hanno persino voluto che la giuria valutasse se gli Stati Uniti dovessero semplicemente vietare i finanziamenti per alcuni tipi di studi sul GOF.
A settembre, un gruppo di lavoro della NSABB ha pubblicato una bozza di rapporto che non va così lontano. Raccomanda che il lavoro svolto dal GOF per lo sviluppo del vaccino e la sorveglianza dei patogeni non sia più automaticamente esentato dalla revisione P3CO. Raccomanda inoltre che la definizione di agente patogeno che fa scattare una revisione sia notevolmente ampliata per includere due nuove categorie non esplicitamente coperte dalle norme attuali.
Una categoria includerebbe “agenti patogeni potenzialmente altamente trasmissibili con virulenza bassa o moderata o tassi di mortalità”. Tale definizione riguarderebbe SARS-CoV-2, che secondo gli studi uccide circa l’1% o meno delle persone infette. Potrebbe anche includere batteri della tubercolosi, morbillo, influenza stagionale e norovirus che causano insetti nello stomaco, suggeriscono Saif e altri.
La seconda categoria includerebbe agenti patogeni che sono “meno trasmissibili” ma hanno “tassi di virulenza o mortalità più elevati”. Tale definizione potrebbe includere la rabbia, il virus Nipah diffuso dai pipistrelli della frutta e l’Ebola, che è mortale ma non si trasmette facilmente perché si diffonde attraverso il sangue o altri fluidi corporei.
Cosa potrebbe andare storto?
Anche con le nuove regole, determinare se un agente patogeno o un esperimento rientra in una categoria revisionabile rimarrà un giudizio. Ad esempio, prevedere se un virus può diventare “altamente trasmissibile”, può essere difficile. Così può definire la virulenza “bassa o moderata”, riconosce la co-presidente del gruppo di lavoro Syra Madad, epidemiologa della New York University, parlando a titolo personale.
I responsabili politici dovrebbero fornire esempi illustrativi, ha affermato il suo gruppo. Le sue raccomandazioni finali usciranno a dicembre o gennaio 2023. Alcuni ricercatori temono che questa soggettività dissuaderà i ricercatori dal perseguire la preziosa scienza degli agenti patogeni, per paura che rimangano impigliati nella burocrazia.
“Quando le cose sono imprevedibili, temo che le persone evitino di avvicinarsi alla linea per paura di inciampare accidentalmente in un filo”, afferma Gigi Kwik Gronvall, specialista in biosicurezza presso Johns Hopkins.
Altri scienziati, tuttavia, affermano che anche una politica allargata potrebbe essere troppo permissiva. Gli esperimenti sul virus chimerico WIV1 di Shi, ad esempio, potrebbero ancora non essere idonei per la revisione perché non era noto che i virus iniziali causassero malattie umane. E gli studi NIAID sul vaiolo delle scimmie potrebbero non essere idonei perché non stanno creando nuovi geni.
Tuttavia, lo scambio di geni è “come cambiare il meccanismo di un orologio in cui hai molti pezzi diversi che funzionano insieme. Non sappiamo esattamente come funzionerà”, afferma il virologo del vaiolo delle scimmie Gustavo Palacios della Icahn School of Medicine del Monte Sinai.
Per colmare alcune lacune, un gruppo di critici del GOF organizzato da Inglesby ha esortato la NSABB ad espandere i requisiti di revisione per includere gli studi sul GOF di qualsiasi agente patogeno, per quanto innocuo, che potrebbe essere manipolato per diventare un PPP.
E altri hanno sollecitato che le revisioni siano condotte da una nuova agenzia indipendente piuttosto che da HHS, che sostengono sia stata riluttante a regolamentare in modo aggressivo gli studi che finanzia attraverso i NIH.
Attualmente, il NIH sta finanziando almeno 11 sovvenzioni che probabilmente avrebbero dovuto essere sottoposte alla revisione P3CO ma non l’hanno fatto, stima il biologo molecolare Richard Ebright della Rutgers University, Piscataway, un importante critico del GOF che ha esaminato gli abstract delle sovvenzioni dell’agenzia.
Dice che le proposte complete, che in genere non sono pubbliche, verificherebbero la sua stima. Coinvolgono otto istituzioni negli Stati Uniti, la maggior parte che studia influenza, SARS e MERS. Il suo elenco include una proposta di sovvenzione attualmente finanziata da EcoHealth che descrive i piani per ulteriori lavori sulla chimera del coronavirus dei pipistrelli nel laboratorio di Baric.
Ma una politica P3CO più ampia influenzerà “un’area ancora piuttosto piccola” di ricerca, suggerisce Lyric Jorgenson, direttore ad interim del NIH Office of Science Policy. E questa volta, non si aspetta un altro arresto “paralizzante” degli esperimenti mentre vengono esaminati.
Una repressione degli Stati Uniti non avrà alcuna influenza sulla ricerca GOF finanziata privatamente o su ciò che accade in altri paesi, che in genere mancano di politiche come il quadro P3CO.
In Giappone e nella maggior parte dell’Europa, ad esempio, la supervisione è limitata alle norme sulla biosicurezza e, talvolta, sulla biosicurezza insieme all’autoregolamentazione volontaria, affermano gli esperti di biosicurezza Gregory Koblentz della George Mason University e Filippa Lentzos del King’s College di Londra. È troppo presto per dire in che modo una legge cinese sulla biosicurezza del 2020 influenzerà la ricerca sul PPP, dicono.
Tali regole non hanno impedito il lavoro del GOF che alcuni ricercatori considerano troppo rischioso. Ad esempio, dal 2018 i laboratori in Cina hanno pubblicato almeno tre articoli su riviste che descrivono esperimenti con potenziali ceppi di influenza aviaria pandemica che secondo Bloom potrebbero aver oltrepassato il limite perché hanno aggiunto mutazioni per la resistenza ai farmaci o l’adattamento ai mammiferi.
Nessuno, tuttavia, era “allarmante come i precedenti studi Fouchier o Kawaoka [H5N1]”, afferma Bloom. Anche uno studio descritto in un preprint di giugno da un team dell’Istituto Pasteur ha suscitato preoccupazioni. Gli scienziati hanno trasmesso un coronavirus di pipistrello dal Laos che è un lontano cugino di SARS-CoV-2
cellule umane e nei topi per vedere se ha acquisito una mutazione specifica che lo aiuterebbe a infettare le persone. Il virus non l’ha fatto, una scoperta che secondo alcuni scienziati fa luce su come è iniziata la pandemia di COVID-19. Ma altri hanno detto al New York Times che il lavoro, che è stato esaminato da un comitato locale per la biosicurezza, potrebbe non essere valso il rischio.
Nel frattempo, un numero crescente di laboratori in tutto il mondo si sta lanciando nel campo. In un’intervista con il MIT Technology Review l’anno scorso, ad esempio, Baric ha notato che solo tre o quattro laboratori stavano progettando coronavirus di pipistrello prima della pandemia, ma da allora quel numero si è moltiplicato.
L’espansione è “inquietante”, ha affermato, perché alcuni gruppi “inesperti” potrebbero procedere “con meno rispetto per il rischio intrinseco rappresentato da questo gruppo di agenti patogeni”.
Alcuni critici del GOF sperano di avviare un dialogo globale più ampio su come regolare gli studi sui patogeni ad alto rischio. Bloom e Lentzos fanno parte del Pathogens Project, una task force di 1 anno lanciata a settembre dal Bulletin of the Atomic Scientists, nota soprattutto per il suo Doomsday Clock che avverte di minacce come la guerra nucleare.
Il progetto riunirà esperti internazionali, tra cui il microbiologo dell’Università di Cambridge Ravindra Gupta, che ha consigliato la risposta del Regno Unito al COVID-19, e George Gao, ex direttore del Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie, per elaborare raccomandazioni per lavorare in sicurezza con rischi agenti patogeni.
Il co-presidente e microbiologo David Relman della Stanford University afferma: “L’idea è di raggiungere e cercare di trovare un’ampia gamma di parti interessate da tutto il mondo e chiedere, quali sono le domande chiave? Quali sono alcune azioni possibili? C’è un’entità internazionale appropriata in questo momento che potrebbe assumersi questo?” Questi possono essere obiettivi modesti, dice, ma è un inizio.