SUV39H2: scoperto il collegamento generico diretto con l’ASD

Un nuovo studio ha individuato un collegamento diretto tra gene SUV39H2 e l’ASD. A dichiararlo è stato un team di Ricerca del RIKEN Center for Brain Science (CBS) in Giappone che ha evidenziat un deficit nella metilazione dell’istone potrebbe portare allo sviluppo di disturbi dello spettro autistico (ASD). (1)

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica Molecular Psychiatry.

SUV39H2: ecco qual è la sua funzione

I geni vengono attivati ​​e disattivati ​​durante tutto il nostro sviluppo. Ma La variazione genetica significa che ciò che è spento in alcune persone rimane acceso in altre. Ecco perché, ad esempio, alcuni adulti possono digerire i latticini e altri sono intolleranti al lattosio; il gene per la produzione dell’enzima lattasi viene disattivato quando alcune persone diventano adulte, ma non altre.

Un modo in cui i geni possono essere attivati ​​e disattivati ​​è attraverso un processo chiamato metilazione dell’istone in cui speciali enzimi trasferiscono gruppi metilici alle proteine ​​istoniche che sono avvolte attorno al DNA.

Le variazioni dei geni legati alla metilazione durante lo sviluppo del cervello possono portare a gravi problemi. Una di queste variazioni si verifica in una malattia rara chiamata sindrome di Kleefstra, in cui una mutazione impedisce la metilazione di H3K9, una posizione specifica sull’istone H3. Poiché la sindrome di Kleefstra assomiglia in qualche modo all’autismo, i ricercatori RIKEN CBS guidati da Takeo Yoshikawa hanno cercato variazioni specifiche dell’autismo nei geni che possono modificare H3K9. 

Tra nove di questi geni, hanno trovato una variante in un gene della metiltransferasi H3K9—SUV39H2—che era presente nell’autismo, e il SUV39H2 mutato ha impedito la metilazione quando testato in laboratorio. Risultati simili di perdita di funzione sono stati trovati per la versione del mouse della variante. (2)

La fase successiva è stata vedere cosa succede nei topi privi del gene Suv39h2. Dal punto di vista comportamentale, i ricercatori hanno scoperto che i topi potevano imparare un semplice compito cognitivo, ma avevano difficoltà quando il compito richiedeva flessibilità cognitiva. Nel semplice compito, i topi hanno imparato a ottenere una ricompensa aprendo una porta agli angoli diagonali alternati di una gabbia. Dopo che hanno potuto farlo bene, le possibili posizioni delle ricompense sono passate agli altri due angoli diagonali.

 I topi geneticamente modificati hanno svolto questo esercizio, così come i topi wild-type (tipo selvatico). In un altro compito, dopo aver imparato ad alternare tra i due angoli diagonali, è stata cambiata solo la posizione di una ricompensa. Quando i topi sono stati sfidati ad alternare casualmente tra questi due compiti, i topi di tipo selvatico hanno potuto adattarsi rapidamente, ma i topi con carenza di Suv39h2 hanno impiegato molto più tempo.

 “Questo compito di apprendimento inverso seriale era essenziale“, ha spiegato il primo autore Shabeesh Balan. “L’inflessibilità cognitiva è un sintomo fondamentale dell’ASD e il nostro nuovo compito è stato in grado di affrontare questa caratteristica comportamentale in modi che i precedenti studi sui topi non potevano”.

Una volta che i ricercatori hanno esaminato cosa è successo nel cervello del topo quando la metilazione H3K9 non si è verificata, hanno scoperto che nei topi sperimentali sono stati attivati ​​geni importanti che di solito vengono messi a tacere nelle prime fasi dello sviluppo. “Suv39h2 è noto per essere espresso nelle prime fasi del neurosviluppo e per metilare H3K9“, spiega Yoshikawa. “Questo mantiene un controllo sui geni che dovrebbero essere disattivati. Ma senza di esso, i geni nel cluster di protocaderina sono stati espressi in modo anomalo ad alti livelli nei topi embrionali “. Poiché le protocaderine sono fondamentali per la formazione di circuiti neurali, i ricercatori ritengono di aver trovato un’importante via biologica che potrebbe essere centrale per diversi disturbi dello sviluppo neurologico.

Gli esperti hanni quindi verificato l’importanza del SUV39H2 nell’ASD umano scoprendo che la sua espressione era inferiore nel cervello post-mortem delle persone con ASD rispetto ai controlli.

“Ciò che è iniziato con una mutazione con perdita di funzione in una sola persona con ASD”, afferma Yoshikawa, “ha portato a un panorama causale generale per l’ASD che culmina nell’anomalia del circuito cerebrale”.

È già stato proposto che le protocaderine siano correlate a un’ampia gamma di disturbi mentali. Questo studio mostra che l’attivazione del gene SUV39H2 è una potenziale terapia per i disturbi mentali, incluso l’ASD, che dovrebbe essere studiata più approfonditamente in studi futuri.