La biologia molecolare porta avanti ricerche in continua espansione, osservando le proteine infinitesimali che guidano le attività di protezione contro le infezioni virali e il cancro. Tra queste, ha suscitato particolare interesse: STING (stimolatore dei geni dell’interferone). A scoprirla è stato un gruppo di ricerca del Centre Hospitalier de l’Université de Montréal. Gli scienziati hanno scoperto che questa singola proteina, influenza fortemente le risposte immunitarie antivirali e antitumorali, ed è regolata dall’amminoacido cisteina.
La scoperta è importante perché chiarisce su un pezzo critico nel più grande puzzle di come le forze immunitarie vengono allertate per attaccare gli infiltrati virali. Questo studio potrebbe sia aiutare lo sviluppo di nuove immunoterapie contro il cancro, sia aprire il varco per un vaccino.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica Science Signaling.
Proteina STING: ecco come funziona
La proteina STING nota come proteina adattatrice, stimola dei geni dell’interferone. Essa arriva in una fase iniziale della risposta immunitaria innata e la cisteina, un amminoacido, regola la conformazione e l’attività di STING.
La ricerca del Centre Hospitalier ha reclutato anche biologi molecolari dei dipartimenti di biochimica e medicina molecolare dell’Université de Montréal che hanno contribuito all’esplorazione di STING. Ma mentre STING può sembrare una proteina oscura, la nuova ricerca l’ha portata fuori dalle ombre molecolari e sotto i riflettori. Il suo ruolo nelle malattie infettive virali, dicono gli scienziati, è fondamentale. Non appena viene rilevata un’infezione virale, STING colpisce.
“La proteina adattatrice STING è stimolata in risposta al rilevamento del DNA virale citosolico da parte dell’enzima cGAS“, hanno scritto la dott.ssa Natalia Zamorano Cuervo e colleghi, riferendosi alla proteina, sintasi ciclica GMP-AMP o cGAS. È uno in una cascata di molecole di segnalazione che si trova nella prima ondata di risposte innate del sistema immunitario.
Ogni volta che un virus, come l’herpesvirus, un virus a DNA, causa un’infezione, il suo DNA viene riconosciuto dal cGAS, un sensore di acidi nucleici estranei. Questo, a sua volta, catalizza una serie di rapidi eventi biologici, tra cui l’attivazione di STING. “L’attivazione di STING porta quindi all’espressione di geni che codificano gli interferoni di tipo I come parte della risposta antivirale. L’attivazione di STING svolge anche un ruolo nell’immunità antitumorale, rendendo STING un importante bersaglio terapeutico”, ha spiegato Zamorano Cuervo.
STING è più vitale nella risposta immunitaria innata agli agenti patogeni che si stabiliscono all’interno delle cellule, vale a dire i virus. Il DNA virale nel citosol cellulare attiva il cGAS, che a sua volta genera una molecola che attiva STING. L’attivazione di STING attiva i geni per gli interferoni di tipo I nella risposta antivirale precoce. Questo scenario di base, da cGAS a STING a interferoni di tipo I, si verifica se l’autore del reato è un virus o una cellula tumorale. Nelle infezioni virali, l’induzione della produzione di interferoni di tipo I da parte di STING stimola una risposta immunitaria che promuove la clearance virale.
Oltre ai virus del DNA, il cGAS si lega al DNA a doppio filamento di vari altri invasori, inclusi i batteri. E mentre cGAS è un maestro nel legarsi al DNA estraneo, ci sono prove che è anche coinvolto nel limitare l’infezione da virus RNA. L’arena di ricerca cGAS-STING è un’area di indagine attiva in tutto il mondo. Ma gli scienziati sottolineano che molte domande sull’asse di segnalazione cGAS-STING rimangono senza risposta, parte di una frontiera ancora inesplorata.
Gli scienziati di Montreal si sono affidati alla spettrometria di massa e alle analisi strutturali per identificare i residui di cisteina che hanno subito un’ossidazione reversibile durante l’attivazione di STING. Un residuo specifico, ossidato in risposta ad altri ossidanti nell’ambiente citosolico, o una molecola coinvolta come attivatore di STING, ha portato a una perdita di robustezza di STING. Indipendentemente da quale delle due sia la causa, la squadra ha determinato quella perdita come un limite chiave. Riconoscendo che l’attività di STING può diventare limitata, Zamorano Cuervo e collaboratori affermano che la progettazione di terapie mirate può superare tale limitazione e modulare l’attività di STING sia nelle infezioni virali che nel cancro.
“L’individuazione dei siti di ossidazione della cisteina mediante proteomica ad alta risoluzione rivela un meccanismo di inibizione redox-dipendente dello STING umano”, hanno concluso Zamorano Cuervo e il suo team. La perdita di robustezza, che si verifica a causa di un cambiamento nello stato redox, non è isolata da STING: gli scienziati l’hanno già vista. Ad esempio, i cambiamenti nello stato redox si verificano durante vari processi cellulari, comprese le infezioni virali.
“Mentre quantità cronicamente aumentate di specie reattive dell’ossigeno – ROS – potrebbero essere associate a danni ossidativi, i cambiamenti locali nell’abbondanza di ROS agiscono come interruttori redox per regolare la segnalazione cellulare”, ha scritto Zamorano Cuervo. “Una maggiore abbondanza di ROS è stata documentata durante varie infezioni da virus a DNA, come il virus di Epstein-Barr e l’herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi, nonché virus a RNA, incluso il virus dell’epatite C, il virus respiratorio sinciziale, il virus dell’influenza e il virus dell’immunodeficienza umana“.
