I ricercatori del Pulst-Scoles Laboratory, presso l’Università dello Utah, hanno individuato un meccanismo biologico fondamentale che potrebbe rivoluzionare l’approccio terapeutico alle malattie del sistema nervoso. Lo studio si focalizza sulla riduzione dei livelli di una specifica proteina, denominata STAUFEN-1, come strategia per prevenire la morte dei neuroni innescata dal danno al DNA. Questa scoperta apre prospettive concrete per il trattamento di patologie gravi e diffuse come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il morbo di Alzheimer e il Parkinson.
STAUFEN-1: una nuova strategia contro la neurodegenerazione
Nelle malattie neurodegenerative, le cellule cerebrali attivano spesso un programma di “autodistruzione” noto come apoptosi. Questo processo è frequentemente mediato dalla proteina p53, che funge da supervisore della salute cellulare: quando rileva stress o danni significativi, segnala al neurone di morire. Sebbene questo meccanismo sia utile in condizioni normali per eliminare cellule danneggiate, in patologie come la demenza frontotemporale l’attivazione di p53 avviene in modo improprio, accelerando drasticamente la progressione della malattia.
L’innovazione del team guidato dalla dottoressa Mandi Gandelman risiede nell’aver identificato il legame tra p53 e la proteina STAUFEN-1. Quest’ultima tende ad aumentare in modo anomalo nei pazienti affetti da diverse forme di neurodegenerazione, agendo come un acceleratore nel processo di morte cellulare. Intervenire direttamente su STAUFEN-1 permette quindi di bloccare il segnale di “fine vita” ricevuto dai neuroni, proteggendo l’integrità del tessuto cerebrale anche in presenza di danni al DNA.
L’urgenza di questa ricerca è sottolineata dal fatto che oltre il 90% dei casi di malattie neurodegenerative non ha un’origine ereditaria. L’obiettivo della dottoressa Gandelman è comprendere i segnali biochimici che istruiscono il neurone a morire per poter intervenire tempestivamente. La scoperta del ruolo di STAUFEN-1 rappresenta un punto di svolta nel tentativo di intercettare questi segnali e fermare la degenerazione prima che diventi irreversibile.
L’innovazione dei neuroni umani in vitro
Per condurre questa ricerca, il team del Laboratorio Pulst-Scoles ha adottato un approccio all’avanguardia basato sull’impiego di cellule staminali pluripotenti indotte, note come iPSC. Queste cellule permettono di generare neuroni umani direttamente in laboratorio, offrendo un modello di studio estremamente preciso e realistico. La scelta di lavorare su cellule umane, piuttosto che esclusivamente su modelli animali, è stata considerata fondamentale dalla dottoressa Gandelman per garantire che le scoperte effettuate possano essere effettivamente trasferite alla pratica clinica e ai pazienti in tempi brevi.
La prima fase dell’esperimento si è concentrata sull’analisi di come la riduzione della proteina STAUFEN-1 influenzasse l’intero sistema genetico della cellula. I ricercatori hanno osservato un cambiamento radicale nell’attività di oltre 3.000 geni; in particolare, la diminuzione di questa proteina ha portato all’inibizione di numerosi geni responsabili della morte cellulare. Questo dato ha confermato che STAUFEN-1 agisce come un regolatore centrale dei processi che portano alla perdita dei neuroni.
Il momento cruciale dello studio è arrivato con l’esposizione dei neuroni a composti altamente tossici come l’etoposide, una sostanza capace di causare rotture massicce nelle catene del DNA. In condizioni normali, i neuroni non riescono a riparare tali danni e vanno incontro a una morte cellulare estesa.
Intervenendo per abbassare i livelli di STAUFEN-1, il team ha osservato un fenomeno straordinario: le cellule non solo sono riuscite a prevenire i danni letali al DNA, ma hanno mostrato una capacità di sopravvivenza inaspettata. Tale scoperta è di vitale importanza poiché le rotture del DNA rappresentano un denominatore comune in quasi tutte le patologie neurodegenerative.
Attualmente, gli scienziati utilizzano questi neuroni coltivati in laboratorio come veri e propri “cervelli in vitro”, capaci di formare connessioni e inviare segnali elettrici proprio come le cellule nervose originali. L’obiettivo futuro della ricerca è quello di elevare ulteriormente il livello di realismo di questi modelli. I ricercatori stanno infatti lavorando alla creazione di reti cellulari multicentriche che includano non solo neuroni, ma anche cellule di supporto e immunitarie, così da imitare fedelmente l’ambiente complesso e le interazioni che avvengono all’interno del cervello umano durante la malattia.
Verso lo sviluppo di terapie molecolari
L’evidenza scientifica raccolta dai ricercatori mostra una correlazione diretta tra l’aggravarsi delle condizioni neurologiche e l’aumento della proteina STAUFEN-1 all’interno dell’organismo. Come illustrato dalla dottoressa Gandelman, molte di queste patologie sono caratterizzate da un accumulo significativo di danni al DNA, un processo che sembra essere alimentato proprio dall’eccessiva presenza di tale proteina. Lo studio descrive accuratamente come il contenimento dei livelli di STAUFEN-1 agisca da scudo, prevenendo il deterioramento del materiale genetico e offrendo una nuova spiegazione biochimica alla progressione della neurodegenerazione.
Attualmente, il laboratorio è impegnato nella fase operativa di trasformazione di queste scoperte in soluzioni cliniche concrete. Sotto la guida del dottor Daniel Scoles, la ricerca si sta focalizzando sullo sviluppo di molecole terapeutiche specifiche note come oligonucleotidi antisenso. Questi strumenti biologici sono progettati per agire in modo mirato sull’RNA di STAUFEN-1, favorendone la degradazione e riducendo drasticamente la concentrazione della proteina nel sistema nervoso centrale, aprendo così la strada a futuri studi clinici sull’uomo.
La portata di questa scoperta è potenzialmente vastissima, poiché l’innalzamento della proteina STAUFEN-1 non è limitato a una singola patologia, ma è un tratto comune a numerose malattie neurodegenerative. L’approccio terapeutico basato sulla riduzione di questa proteina potrebbe quindi rivelarsi efficace per un ampio spettro di pazienti, inclusi coloro che soffrono di SLA, Parkinson e Alzheimer. Intervenendo sul meccanismo condiviso del danno al DNA, la scienza si prepara a colpire la radice comune della degenerazione neuronale in diverse forme cliniche.
Lo studio è stato pubblicato su Cell Death & Disease.
