I ricercatori della Case Western Reserve University School of Medicine hanno scoperto perché un gene, quando mutato, è una causa comune di due malattie cerebrali debilitanti: la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD). Lo studio ha scoperto che la proteina generata da questo gene mutante, C9ORF72, influenza il sistema immunitario regolando la produzione di interleuchina 17A (IL-17A), una potente molecola infiammatoria.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Science Translational Medicine.
Nuovo gene mutante correlato a SLA e demenza
Lo studio ha scoperto che la proteina generata da questo gene mutante, C9ORF72, influenza il sistema immunitario regolando la produzione di interleuchina 17A (IL-17A), una potente molecola infiammatoria.
La SLA è una malattia neurodegenerativa che provoca una paralisi progressiva dovuta alla perdita di neuroni nel sistema nervoso centrale. I pazienti affetti da SLA hanno spesso una malattia autoimmune preesistente e un’infiammazione del cervello che peggiora con il declino della funzione muscolare.
Aaron Burberry, assistente professore di patologia presso la School of Medicine e ricercatore principale dello studio, ha scoperto in modelli murini con la mutazione C9ORF72, che colpisce circa il 10% dei pazienti affetti da SLA, che l’infiammazione cerebrale diminuiva e la mobilità migliorava quando il gene IL-17A veniva bloccato.
Burberry e il suo gruppo di ricerca hanno anche scoperto che un’altra molecola trovata nell’intestino (CD80) contribuisce all’infiammazione in risposta all’aumento di IL-17A nel cervello.
“La nostra ricerca indica che il blocco dell’IL-17A può essere rapidamente riproposto per trattare i pazienti affetti da SLA per rallentare la progressione della loro malattia o eventualmente impedire che la SLA si manifesti”, ha affermato Burberry.
I trattamenti che bloccano l’IL-17A sono già stati approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento delle malattie autoimmuni , come la psoriasi e l’artrite reumatoide . Queste terapie comparabili potrebbero aiutare i pazienti affetti da SLA a fermare o forse a invertire la progressione della malattia.
“Per le persone che vivono con una malattia neurodegenerativa”, ha affermato Burberry, “il nostro lavoro offre speranza per un futuro in cui la qualità della vita e le capacità cognitive possano essere mantenute molto tempo dopo la diagnosi”.
Burberry studierà poi i meccanismi attraverso i quali C9ORF72 inibisce l’IL-17A nelle cellule linfoidi e identificherà gli elementi del microbioma intestinale che causano l’infiammazione nel cervello.
Alcune persone sviluppano la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), un disturbo neurologico mortale noto anche come morbo di Lou Gehrig, sono inclini a malattie autoimmuni.
La SLA, per la quale non esiste una cura conosciuta, provoca la progressiva degenerazione delle cellule nervose nel midollo spinale e nel cervello. Ogni anno viene diagnosticata la malattia a circa 5.000 persone .
La nuova ricerca, condotta dai ricercatori del Cedars-Sinai, si concentra su una mutazione che diminuisce l’espressione di un gene chiamato C9orf72, la causa conosciuta più comune di SLA ereditaria.
I ricercatori hanno scoperto che questa mutazione, riscontrata in circa il 10% dei pazienti affetti da SLA, fa sì che la proteina stimolatrice dei geni dell’interferone (STING), un sensore critico delle infezioni virali nel sistema immunitario , diventi iperattiva. Questa iperattività ha portato ad un aumento della produzione di interferoni. Gli interferoni sono fondamentali per combattere le infezioni virali, ma una produzione costante e incontrollata di interferoni può portare a infiammazioni sistemiche e allo sviluppo di malattie autoimmuni.
“Questi risultati supportano il fatto che i pazienti con mutazioni C9orf72 hanno un set point del loro sistema immunitario fondamentalmente diverso, con una maggiore propensione alle malattie autoimmuni e probabilmente risposte alterate ai virus e ad altri agenti patogeni nell’ambiente”, ha affermato Robert Baloh, MD, Ph.D. ., professore di Neurologia e direttore del Centro Cedars-Sinai per le Scienze Neurali e la Medicina.
La mutazione C9orf72, che si ritiene abbia avuto origine nel Nord Europa circa 1.500 anni fa e poi si sia diffusa a seguito dei viaggi e delle guerre vichinghe, è anche associata alla degenerazione lobare frontotemporale , un tipo di demenza che può accompagnare la SLA.
Per lo studio, i ricercatori hanno esaminato il tessuto cerebrale di topi da laboratorio con la mutazione C9orf72 e anche il sangue e il tessuto cerebrale di pazienti affetti da SLA portatori del gene. I risultati includevano:
Le cellule immunitarie isolate dai topi di laboratorio hanno mostrato un’attivazione spontanea precoce. Inoltre, un certo tipo di cellule immunitarie, chiamate cellule mieloidi, avevano una maggiore produzione di interferoni in risposta all’attivazione della proteina STING. I tessuti di pazienti con SLA con mutazione genetica e degenerazione lobare frontotemporale hanno mostrato una risposta immunitaria elevata rispetto ai campioni di pazienti con un diverso tipo.
Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che i pazienti con mutazione genetica e degenerazione lobare frontotemporale hanno un sistema immunitario alterato perché i loro livelli ridotti di C9orf72 non possono sopprimere l’infiammazione causata dalla proteina iperattiva STING, hanno detto i ricercatori.
“Questi risultati ci forniscono informazioni fondamentali sull’interazione tra il sistema immunitario e le malattie neurodegenerative”, ha affermato Nancy Sicotte, MD, presidente del Dipartimento di Neurologia al Cedars-Sinai e della Women’s Guild Distinguished Chair in Neurology. “Hanno implicazioni non solo per la SLA e la degenerazione lobare frontotemporale, ma per altri disturbi autoimmuni e degenerativi che colpiscono il sistema nervoso”.
È interessante notare che i ricercatori hanno anche scoperto che i topi con la mutazione C9orf72 erano più resistenti a determinati tumori, probabilmente come sottoprodotto di un sistema immunitario iperattivo. Una simile diminuzione dell’incidenza dei tumori è stata segnalata anche nei pazienti affetti da SLA, ma la ragione rimane un mistero.
“Questo studio unisce la ricerca su un percorso immunitario davvero importante e la genetica della SLA, che collega la neurodegenerazione, le malattie autoimmuni e il cancro”, ha detto Baloh.
Il Laboratorio per le malattie neurodegenerative di Baloh sta ora studiando come questa mutazione genetica e l’accresciuta risposta autoimmune siano collegate alla neurodegenerazione. Ha detto che comprendere queste connessioni può aiutare i ricercatori a gettare le basi per lo sviluppo di terapie per la SLA.
Gli scienziati dell’Università di Harvard hanno identificato una nuova connessione intestino-cervello nella malattia neurodegenerativa sclerosi laterale amiotrofica. I ricercatori hanno scoperto che nei topi con una mutazione genetica comune, la modifica del microbioma intestinale mediante antibiotici o trapianti fecali potrebbe prevenire o migliorare i sintomi della malattia.
I risultati forniscono una potenziale spiegazione del motivo per cui solo alcuni individui portatori della mutazione sviluppano la SLA. Indicano anche un possibile approccio terapeutico basato sul microbioma .
“Il nostro studio si è concentrato sul gene più comunemente mutato nei pazienti affetti da SLA. Abbiamo fatto la straordinaria scoperta che lo stesso modello murino, con genetica identica, aveva risultati di salute sostanzialmente diversi nei nostri diversi laboratori”, ha affermato Kevin Eggan, professore di staminali ad Harvard. biologia cellulare e rigenerativa.
“Abbiamo rintracciato i diversi risultati in comunità microbiche intestinali distinte in questi topi, e ora abbiamo un’ipotesi intrigante sul motivo per cui alcuni individui portatori di questa mutazione sviluppano la SLA mentre altri no”.
I ricercatori inizialmente hanno studiato la mutazione genetica della SLA sviluppando un modello murino nel loro laboratorio di Harvard. I topi avevano una risposta immunitaria iperattiva, inclusa l’infiammazione nel sistema nervoso e nel resto del corpo, che ha portato ad una durata di vita ridotta.
Per eseguire esperimenti più dettagliati, i ricercatori hanno anche sviluppato il modello murino nel loro laboratorio presso il Broad Institute, dove Eggan è il direttore della biologia delle cellule staminali presso lo Stanley Center for Psychiatric Research. Inaspettatamente, sebbene i topi avessero la stessa mutazione genetica, i loro risultati sulla salute erano radicalmente diversi.
“Molte delle caratteristiche infiammatorie che abbiamo osservato costantemente e ripetutamente nei topi della struttura di Harvard non erano presenti nei topi della struttura Broad. Ancora più sorprendente, i topi della struttura Broad sono sopravvissuti fino alla vecchiaia”, ha affermato Aaron Burberry, ricercatore post-dottorato presso l’Eggan. laboratorio e autore principale dello studio. “Queste osservazioni hanno stimolato il nostro tentativo di capire cosa dei due diversi ambienti potrebbe contribuire a questi diversi risultati.”
Cercando le differenze ambientali tra i topi, i ricercatori hanno approfondito il microbioma intestinale. Utilizzando il sequenziamento del DNA per identificare i batteri intestinali, i ricercatori hanno trovato microbi specifici che erano presenti nei topi della struttura di Harvard ma assenti nei topi della struttura Broad, anche se le condizioni di laboratorio erano standardizzate tra le strutture.
“A questo punto, abbiamo contattato la comunità scientifica più ampia, perché molti gruppi diversi hanno studiato lo stesso modello genetico di topo e hanno osservato risultati diversi”, ha affermato Burberry. “Abbiamo raccolto campioni di microbioma da diversi laboratori e li abbiamo sequenziati. In istituti distanti centinaia di chilometri, microbi intestinali molto simili erano correlati all’entità della malattia in questi topi”.
I ricercatori hanno poi testato modi per modificare il microbioma e migliorare i risultati per i topi della struttura di Harvard. Trattando i topi della struttura di Harvard con antibiotici o trapianti fecali dai topi della struttura Broad , i ricercatori sono riusciti a ridurre l’infiammazione.
Indagando sulla connessione tra fattori genetici e ambientali nella SLA, i ricercatori hanno identificato un’importante connessione intestino-cervello. Il microbioma intestinale potrebbe influenzare la gravità della malattia – se gli individui con la mutazione genetica sviluppano la SLA, la condizione correlata alla demenza frontotemporale o l’assenza di sintomi – e potrebbe essere un potenziale bersaglio per la terapia.
“Il nostro studio fornisce nuove informazioni sui meccanismi alla base della SLA, compreso il modo in cui la mutazione genetica più comune contribuisce all’infiammazione neurale”, ha affermato Eggan. “L’asse intestino-cervello è stato implicato in una serie di condizioni neurologiche, tra cui il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer. I nostri risultati aggiungono peso all’importanza di questa connessione”.
