Gli scienziati hanno scoperto indizi genetici sulla causa della sindrome delle gambe senza riposo, una condizione comune tra gli anziani. La scoperta potrebbe aiutare a identificare gli individui a maggior rischio di malattia e indicare potenziali modi per trattarla.
I risultati dello studio sono stati pubblicati oggi su Nature Genetics.
Come trattare la sindrome delle gambe senza riposo
La sindrome delle gambe senza riposo può causare una spiacevole sensazione di formicolio alle gambe e un bisogno irrefrenabile di muoverle. Alcune persone avvertono i sintomi solo occasionalmente, mentre altri li avvertono ogni giorno. I sintomi solitamente peggiorano la sera o la notte e possono compromettere gravemente il sonno.
Nonostante la condizione sia relativamente comune (fino a un anziano su 10 manifesta sintomi, mentre il 2-3% è gravemente colpito e cerca aiuto medico), si sa poco sulle sue cause. Le persone con la sindrome delle gambe senza riposo spesso soffrono di altre condizioni, come depressione o ansia, disturbi cardiovascolari, ipertensione e diabete, ma il motivo non è noto.
Studi precedenti avevano identificato 22 loci di rischio genetico, ovvero regioni del nostro genoma che contengono cambiamenti associati a un aumento del rischio di sviluppare la condizione. Ma non esistono ancora biomarcatori conosciuti, come le firme genetiche, che potrebbero essere utilizzati per diagnosticare oggettivamente la condizione.
Per esplorare ulteriormente la condizione, un team internazionale guidato da ricercatori dell’Istituto Helmholtz di Neurogenomica di Monaco, dell’Istituto di Genetica Umana dell’Università Tecnica di Monaco (TUM) e dell’Università di Cambridge ha riunito e analizzato i dati di tre studi di associazione sull’intero genoma .
Questi studi hanno confrontato il DNA dei pazienti e dei controlli sani per cercare le differenze più comunemente riscontrate nei soggetti affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo. Combinando i dati, il team è stato in grado di creare un potente set di dati con più di 100.000 pazienti e oltre 1,5 milioni di controlli non interessati.
Il coautore Dr. Steven Bell dell’Università di Cambridge ha dichiarato: “Questo studio è il più ampio nel suo genere su questa condizione comune, ma poco compresa. Comprendendo le basi genetiche della sindrome delle gambe senza riposo, speriamo di trovare modi migliori per gestirlo e trattarlo, migliorando potenzialmente la vita di molti milioni di persone colpite in tutto il mondo.”
Il team ha identificato oltre 140 nuovi loci di rischio genetico, aumentando di otto volte il numero noto a 164, di cui tre sul cromosoma X. I ricercatori non hanno trovato forti differenze genetiche tra uomini e donne, nonostante la condizione sia due volte più comune nelle donne che negli uomini.
Ciò suggerisce che una complessa interazione tra genetica e ambiente (compresi gli ormoni) può spiegare le differenze di genere che osserviamo nella vita reale.
Due delle differenze genetiche identificate dal team coinvolgono geni noti come recettori del glutammato 1 e 4, che sono importanti rispettivamente per la funzione nervosa e cerebrale. Questi potrebbero potenzialmente essere presi di mira dai farmaci esistenti, come gli anticonvulsivanti come il perampanel e la lamotrigina, o utilizzati per sviluppare nuovi farmaci. I primi studi hanno già mostrato risposte positive a questi farmaci in pazienti con sindrome delle gambe senza riposo.
I ricercatori affermano che sarebbe possibile utilizzare informazioni di base come età, sesso e marcatori genetici per classificare con precisione chi ha maggiori probabilità di avere una grave sindrome delle gambe senza riposo in nove casi su dieci.
Per capire in che modo la sindrome delle gambe senza riposo potrebbe influire sulla salute generale, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata randomizzazione mendeliana. Questo utilizza le informazioni genetiche per esaminare le relazioni di causa-effetto. Ha rivelato che la sindrome aumenta il rischio di sviluppare il diabete.
Sebbene si ritenga che bassi livelli di ferro nel sangue scatenino la sindrome delle gambe senza riposo, perché possono portare a una caduta del neurotrasmettitore dopamina , i ricercatori non hanno trovato forti collegamenti genetici con il metabolismo del ferro. Tuttavia, dicono di non poterlo escludere completamente come fattore di rischio.
La professoressa Juliane Winkelmann della TUM, una delle autrici senior dello studio, ha affermato: “Per la prima volta, abbiamo raggiunto la capacità di prevedere il rischio di sindrome delle gambe senza riposo . È stato un lungo viaggio, ma ora abbiamo il potere non solo di trattare ma anche prevenire l’insorgenza di questa condizione nei nostri pazienti”.
Lo studio sulla sindrome delle gambe senza riposo identifica 13 nuove varianti genetiche di rischio
Un nuovo studio sulla genetica alla base della sindrome delle gambe senza riposo ha identificato 13 varianti di rischio genetico precedentemente sconosciute, contribuendo allo stesso tempo a definire potenziali nuove opzioni terapeutiche per la condizione.
Circa una persona su dieci di origine europea è affetta dalla sindrome delle gambe senza riposo, nella quale chi ne soffre avverte un travolgente bisogno di muoversi, spesso in concomitanza con sensazioni spiacevoli, solitamente alle gambe. Il riposo e l’inattività provocano i sintomi, mentre il movimento può portare ad un sollievo temporaneo. La condizione è cronica e può peggiorare progressivamente, con effetti a lungo termine sulla salute mentale e fisica dei pazienti.
Le persone con la sindrome delle gambe senza riposo hanno un sonno sostanzialmente compromesso, una ridotta qualità generale della vita e un aumento del rischio di depressione, disturbi d’ansia, ipertensione e, possibilmente, malattie cardiovascolari.
Per circa una persona su 50, la condizione può essere abbastanza grave da richiedere farmaci cronici, che a loro volta possono avere effetti collaterali potenzialmente gravi.
Studi su famiglie e gemelli hanno dimostrato che esiste una forte componente genetica nel disturbo e hanno portato alla scoperta di sei varianti genetiche che aumentano il rischio di sviluppare la condizione.
“Abbiamo studiato la genetica della sindrome delle gambe senza riposo per più di 10 anni e lo studio attuale è il più ampio condotto finora”, afferma la dott.ssa Barbara Schormair dell’Istituto di neurogenomica dell’Helmholtz Zentrum München, prima autrice dello studio. “Siamo convinti che i loci di rischio recentemente scoperti contribuiranno in modo sostanziale alla nostra comprensione della biologia causale della malattia.”
Ora, un team internazionale di ricercatori ha confrontato i dati genetici di oltre 15.000 pazienti con più di 95.000 controlli e ha identificato altre 13 varianti di rischio genetico. I risultati sono stati poi replicati in un campione di 31.000 pazienti e 287.000 controlli. I risultati sono pubblicati su Lancet Neurology.
“La sindrome delle gambe senza riposo è sorprendentemente comune, ma nonostante ciò, sappiamo poco sulle sue cause e quindi su come trattarla”, afferma il dott. Steven Bell del Dipartimento di sanità pubblica e cure primarie dell’Università di Cambridge, anch’egli uno dei i primi autori dello studio. “Sappiamo già che ha un forte legame genetico, e questo era qualcosa che volevamo esplorare più in dettaglio.”
Molte delle varianti genetiche sono state precedentemente collegate alla crescita e allo sviluppo delle cellule nervose – un processo noto come neurogenesi – e ai cambiamenti nella formazione dei circuiti neuronali. Questi risultati rafforzano la tesi che la sindrome delle gambe senza riposo sia un disturbo dello sviluppo neurologico le cui origini potrebbero risalire allo sviluppo nell’utero e alla ridotta crescita delle cellule nervose in età avanzata.
“Le varianti genetiche di rischio che abbiamo scoperto danno più peso all’idea che questa condizione sia legata allo sviluppo del nostro sistema nervoso”, afferma il dottor Emanuele Di Angelantonio, anch’egli del Dipartimento di Sanità Pubblica e Cure Primarie. “Ci fornisce anche alcuni indizi su come possiamo trattare i pazienti affetti da questa condizione.”
La professoressa Juliane Winkelmann, direttrice dell’Istituto di neurogenomica presso l’Helmholtz Zentrum e di una clinica ambulatoriale per la sindrome delle gambe senza riposo presso il Klinikum Rechts der Isar di Monaco, aggiunge: “I nostri risultati genetici rappresentano un passo importante verso lo sviluppo di nuove e migliorate opzioni terapeutiche per i nostri pazienti.”
È noto che un particolare percorso biologico implicato dai risultati è un bersaglio per il farmaco talidomide. Sebbene il farmaco abbia una reputazione controversa a causa del suo precedente utilizzo nel trattamento delle donne incinte che portavano a gravi difetti alla nascita nella loro prole, ora viene utilizzato per trattare alcuni tumori.
I ricercatori suggeriscono che la talidomide o farmaci simili possono offrire potenziali opzioni terapeutiche per i pazienti di sesso maschile con sindrome delle gambe senza riposo e per le pazienti di sesso femminile oltre l’età riproduttiva, ma sottolineano la necessità di rigorosi test clinici per l’efficacia e gli effetti collaterali prima di qualsiasi utilizzo.
