Schizofrenia: rivelati 10 segnali genetici

“I disturbi psichiatrici sono stati una scatola nera per molto tempo. A differenza delle patologie cardiovascolari o del cancro, abbiamo pochissimi indizi biologici sui meccanismi della malattia“, ha affermato Tarjinder Singh, studioso presso lo Stanley Center for Psychiatric Research presso il Broad Institute.

“Di conseguenza, ci mancavano le intuizioni necessarie per lo sviluppo di nuovi trattamenti tanto necessari. Invece abbiamo ripetuto i farmaci antipsicotici scoperti fortuitamente più di 70 anni fa“. Singh, che è anche nell’Unità di Genetica Analitica e Traslazionale (ATGU) al Massachusetts General Hospital, è un collaboratore dello studio PGC e co-autore corrispondente dello studio SCHEMA.

“L’identificazione di questi 10 geni è un momento spartiacque nella ricerca sulla schizofrenia perché ognuno di essi fornisce una solida base per avviare un’indagine biologica“, ha affermato Benjamin Neale, un altro co-autore corrispondente dello studio SCHEMA, collaboratore del PGC, membro dell’istituto e direttore di genetica presso lo Stanley Center, condirettore del Program in Medical and Population Genetics dell’istituto e facoltà del Mass General ATGU. “Sequenziando il DNA di migliaia di persone, stiamo iniziando a vedere esattamente quali geni contano. Queste scoperte sono il punto di partenza per lo sviluppo di nuove terapie che trattano la causa principale di questa condizione devastante“.

“Abbiamo cercato per anni e anni di ottenere questo tipo di trazione sulla biologia della schizofrenia“, ha affermato Steven Hyman, membro del Broad core Institute e direttore dello Stanley Center. “Realisticamente, ci vorranno ancora più anni per tradurre questi risultati in biomarcatori e trattamenti che faranno la differenza nella vita delle persone che soffrono di questa malattia devastante. Ma è altamente motivante avere un percorso avvincente“.

I risultati ottenuti da SCHEMA e PGC sono il frutto di uno studio decennale guidato dai ricercatori dello Stanley Center e da quasi quattro dozzine di altre istituzioni in tutto il mondo. Entrambi i progetti mirano a raccogliere e confrontare il DNA di un gran numero di persone con e senza schizofrenia.

Lavorando insieme, gli investigatori del PGC hanno costruito un set di dati che ora include più di 320.400 persone provenienti da raccolte di tutto il mondo, comprese persone di origine europea, finlandese, afroamericana, latina, asiatica orientale ed ebrea ashkenazita. La coorte SCHEMA ne comprende un sottoinsieme, che rappresenta più di 121.000 persone.

I due gruppi hanno seguito percorsi complementari nel loro studio della genetica della schizofrenia. Dal 2009, il team PGC ha condotto studi di associazione sull’intero genoma sempre più ampi che catalogano le variazioni genetiche comuni chiamate polimorfismi a singolo nucleotide (o SNP) che contribuiscono al rischio di schizofrenia.

SCHEMA (SCHizophrenia Exome Meta-Analysis), si è riunito nel 2017, si è concentrato sull’esoma, il quasi il due percento del genoma che codifica per le proteine. In particolare, SCHEMA ha indagato sulle varianti in grado di eliminare o alterare notevolmente la capacità di un gene di produrre proteine ​​funzionanti.

“Ci sono 10 anni di dati rappresentati in questi studi“, ha affermato Sinéad Chapman, direttrice del Global Genes Project Management dello Stanley Center che, insieme ai membri del team Christine Stevens, Caroline Cusick e molti altri, ha trascorso centinaia di ore assicurando che i campioni ei dati dei collaboratori SCHEMA sono stati adeguatamente elaborati e tracciati per queste analisi. “È stato un processo piuttosto manuale, poiché non esiste un sistema magico per collegare tutti i campioni e i dati e tutte le relative informazioni normative e cliniche“.

Sequenziando interi esomi da 24.248 persone con schizofrenia e 97.322 senza, il team SCHEMA ha identificato varianti ultra rare in 10 geni che hanno aumentato notevolmente il rischio di sviluppare schizofrenia. Queste varianti, chiamate PTV per “varianti di troncamento delle proteine”, impediscono alle cellule di produrre la proteina funzionale a lunghezza intera di un gene.

“In generale, ogni persona ha circa l’uno per cento di possibilità di sviluppare la schizofrenia nel corso della sua vita“, ha detto Neale. “Ma se hai una di queste mutazioni, diventa una probabilità del 10, 20, persino del 50 percento“.

I loro risultati suggeriscono anche altri 22 geni che probabilmente influenzano anche il rischio di schizofrenia e che potrebbero rivelarsi significativi dopo ulteriori studi. I dati dello studio SCHEMA sono disponibili all’indirizzo schema.broadinstitute.org .

Insieme, questi geni indicano una disfunzione della sinapsi – dove i neuroni si connettono e comunicano tra loro – come una possibile causa di schizofrenia. Questa idea è emersa per la prima volta diversi anni fa, grazie in parte a uno studio del 2016 condotto da ricercatori del Broad’s Stanley Center, della Harvard Medical School e del Boston Children’s Hospital. Grazie a quella ricerca di è parlato per la prima volta di come le variazioni in un singolo gene – componente del complemento 4 o C4 – aumenti il ​​rischio di schizofrenia innescando un’eccessiva “potatura” delle sinapsi.

Approfondimenti su due dei 10 geni dello studio SCHEMA, GRIN2A e GRIA3 , implicano ulteriormente la sinapsi come una parte fondamentale delle radici meccanicistiche della schizofrenia. Questi due geni codificano porzioni del recettore del glutammato, un’antenna cellulare situata nella sinapsi che consente ai neuroni di ricevere segnali chimici dai neuroni vicini.

Studi farmacologici hanno precedentemente suggerito che la segnalazione del glutammato può essere coinvolta nella schizofrenia, ma lo studio SCHEMA fornisce la prima solida prova genetica che questo avvenga realmente. Inoltre, l’attività di GRIN2A nel cervello raggiunge il picco durante l’adolescenza, nel periodo in cui le persone che soffrono di schizofrenia iniziano a manifestare sintomi.

La maggior parte dei geni SCHEMA, tuttavia, non è mai stata associata a un disturbo cerebrale oa funzioni specifiche dei neuroni. Un gene ( SETD1A ) è coinvolto nella regolazione trascrizionale. Un altro ( CUL1 ) aiuta la cellula a riciclare le proteine ​​vecchie o non necessarie, mentre un altro ancora ( XPO7 ) aiuta le molecole chaperone ad uscire dal nucleo della cellula. Tuttavia, nell’analisi SCHEMA, i PTV in questi geni determinano un aumento da 20 a 52 volte del rischio di schizofrenia.

“Non abbiamo ancora un quadro ben sviluppato per capire come questi geni potrebbero svolgere un ruolo nella schizofrenia“, ha detto Mark Daly, co-autore corrispondente di SCHEMA e collaboratore del PGC, che è anche un membro dell’istituto presso lo Stanley Center, Mass General Facoltà ATGU e direttore dell’Istituto di Medicina Molecolare, Finlandia. “Questi geni alla fine porteranno ad alcune nuove intuizioni, ma richiederanno molto seguito sperimentale per vedere dove potrebbero inserirsi nel puzzle“.

Separatamente, il team PGC ha esaminato le variazioni genetiche comuni in 76.755 persone con schizofrenia e 243.649 senza, scoprendo che 287 regioni del genoma (o loci) hanno un qualche coinvolgimento nel rischio di schizofrenia, con un aumento di 94 loci dall’ultima analisi PGC pubblicata nel 2019. Con ulteriori analisi sono stati individuati 120 geni che potenzialmente aumentano il rischio di schizofrenia. Molti di questi geni sono stati osservati anche nello studio SCHEMA.

Il team del PGC ha anche rivelato come le regioni genomiche implicate sono in gran parte attive solo nei neuroni, solo nel cervello, e influenzano i meccanismi che influiscono direttamente sulla funzione dei neuroni, come la struttura e l’organizzazione sinaptica.

La natura e l’effetto delle varianti rilevate da PGC differivano in qualche modo dai risultati di SCHEMA. Ad esempio, le mutazioni GRIN2A codificanti per le proteine ​​dannose identificate da SCHEMA sono estremamente rare e aumentano il rischio di schizofrenia di 24 volte. Le varianti trovate nello studio PGC sono molto più comuni e cambiano l’espressione di GRIN2A , aumentando il rischio solo di 1,06 volte.

Tuttavia, il fatto che i risultati di entrambi gli studi convergano gruppi di geni simili e meccanismi biologici simili suggerisce che le scoperte genetiche stanno iniziando a prendere di mira aspetti fondamentali della biologia della schizofrenia e sono vicine a intuizioni più ampie sui meccanismi alla base della progressione della schizofrenia.

“La nostra speranza era che avremmo finito con una certa sovrapposizione nelle storie che ci stavano raccontando le associazioni di varianti comuni e rare“, ha detto Neale. “E vediamo sovrapposizioni che indicano una relazione tra biologia sinaptica e rischio di schizofrenia“.

I dati SCHEMA fanno luce anche su come i disturbi psichiatrici e del neurosviluppo possono condividere più in generale il rischio genetico. Ad esempio, diversi geni SCHEMA, tra cui GRIN2A , sono stati precedentemente implicati in condizioni dello sviluppo neurologico come epilessia, ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva.

Ma confrontando i loro dati con quelli di altri studi su larga scala, il team SCHEMA ha notato che le sovrapposizioni che hanno visto erano guidate da diversi tipi di mutazioni: PTV per la schizofrenia, mutazioni missenso (che possono portare a scambi di aminoacidi che modificano l’attività di una proteina ) per le condizioni di sviluppo neurologico.

“Vediamo che uno spettro di conseguenze può derivare da diversi tipi di mutazione negli stessi geni“, ha osservato Neale. “Abbiamo molto altro da fare e molto altro da imparare su cosa fanno questi geni, cosa fanno le variazioni in questi geni e quali sono davvero le conseguenze biologiche della variazione genetica“.

“Questo punto è fondamentale per ottenere informazioni su come funziona la genetica nei disturbi cerebrali“, ha aggiunto Daly. “Dobbiamo assicurarci di non avere una visione isolata di questi dati e rimanere invece aperti all’apprendimento di ciò che questa genetica ha da insegnarci attraverso i fenotipi“.

E in effetti, questa prospettiva sta già dando i suoi frutti. In uno studio separato pubblicato su Nature Genetics , i membri dell’International Bipolar Exome Consortium (BipEx), incluso Neale, riferiscono come il confronto dei dati SCHEMA e BipEx abbia contribuito a rivelare rare PTV nel gene AKAP11 che aumentano il rischio di disturbo bipolare diversi- piega, rendendolo il più forte fattore di rischio genetico trovato per il disturbo bipolare fino ad oggi.

È già stato fatto molto lavoro per modellare gli effetti delle mutazioni SCHEMA in laboratorio. I ricercatori riconoscono anche che ci sono molte altre scoperte genetiche in attesa di essere trovate.

“Questi primi 10 geni sono davvero solo l’inizio della scoperta genetica“, ha detto Neale. “Ci sono prove abbastanza chiare che ci sono molti più geni da scoprire usando lo stesso tipo di approccio. Ma fondamentalmente abbiamo bisogno di campioni di dimensioni maggiori per poter rivelare quei geni aggiuntivi.

“Ma, se hai più pezzi del puzzle“, ha continuato, “potrebbe essere un po’ più facile metterli insieme ed entrare in una visione meccanicistica leggermente più coerente della schizofrenia, e come potremmo iniziare ad avvicinarci a quei processi con la speranza di migliorare la vita dei pazienti“.

“La complessità biologica della schizofrenia è davvero scoraggiante, ma questa combinazione di rare varianti che alterano le proteine ​​dal sequenziamento dell’esoma e varianti comuni di GWAS ci hanno messo sulla strada per comprendere le radici di quella complessità“, ha affermato Hyman. “In questi risultati, potremmo vedere come le anomalie o le perdite sinaptiche iniziano nella schizofrenia, dandoci aperture alla diagnosi e al trattamento delle persone molto prima di quanto possiamo oggi”.

“Con la schizofrenia, come con altri disturbi complessi, penso che alla fine scopriremo che molti processi sono coinvolti nel rischio o nella protezione“, ha aggiunto Daly. “Capire che potrebbe rivelarsi una delle imprese più complesse in genetica e biologia“.

Ci troviamo di fronte ad un enorme passo avanti nel tentativo di capire questo male oscuro che purtroppo segna un essere umano nel corpo e nell’anima, spesso marchiandolo con uno stigma crudele e discriminante, e valutandolo agli occhi del mondo come un paziente da curare di serie B.