Essendo un disturbo psichiatrico che esordisce in età adulta, si ritiene che la schizofrenia sia innescata da una combinazione di fattori ambientali e genetici, sebbene la causa esatta non sia ancora del tutto compresa.
In uno studio i ricercatori hanno trovato una correlazione tra la schizofrenia e le varianti somatiche del numero di copie, un tipo di mutazione che si verifica all’inizio dello sviluppo ma dopo che il materiale genetico è stato ereditato. Questo studio è uno dei primi a descrivere rigorosamente la relazione tra mutazioni genetiche somatiche, non ereditarie.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Cell Genomics.
Correlazione tra la schizofrenia e le varianti somatiche: ecco i risultati dello studio
“Inizialmente pensavamo alla genetica come allo studio dell’ereditarietà. Ma ora sappiamo che i meccanismi genetici vanno ben oltre”, afferma l’autore senior Chris Walsh, ricercatore presso l’Howard Hughes Medical Institute e capo del dipartimento di genetica e genomica presso il Boston Children’s Hospital. “Stiamo esaminando mutazioni che non sono ereditate dai genitori.”
I ricercatori hanno analizzato i dati dei marcatori genotipici provenienti da oltre 20.000 campioni di sangue di persone con o senza schizofrenia provenienti dallo Psychiatric Genomics Consortium. Alla fine hanno identificato due geni – NRXN1 e ABCB11 – che erano correlati ai casi di s. quando interrotti in utero. NRXN1, un gene che aiuta a trasmettere segnali in tutto il cervello, è stato già associato alla schizofrenia. Tuttavia, questo è il primo studio ad associare mutazioni somatiche, non ereditarie, di NRXN1 alla s.
A differenza delle mutazioni ereditarie, che sono presenti in tutte le cellule del corpo, le mutazioni somatiche sono presenti solo in una frazione di cellule in base a quando e dove si è verificata la mutazione. Se una mutazione si verifica nelle prime fasi dello sviluppo, si prevede che la variante sia presente in tutto il corpo secondo uno schema a mosaico. Sulla base di questo principio i ricercatori possono identificare le mutazioni somatiche che si sono verificate nelle prime fasi dello sviluppo e che sono presenti non solo nel cervello ma anche in una frazione di cellule del sangue.
“Se una mutazione si verifica dopo la fecondazione quando ci sono solo due cellule, la mutazione sarà presente in metà delle cellule del corpo”, afferma Walsh. “Se si verifica in una delle prime quattro cellule, sarà presente in circa un quarto delle cellule del corpo e così via.”
Il secondo gene identificato dai ricercatori, ABCB11, è noto soprattutto per codificare una proteina del fegato. “Quello è venuto fuori dal nulla per noi”, dice Eduardo Maury, uno studente del MD-Ph.D di Harvard-MIT. programma. “Ci sono stati alcuni studi che associano le mutazioni in questo gene alla schizofrenia resistente al trattamento, ma non è stato fortemente implicato nella schizofrenia di per sé.”
Quando il team ha indagato ulteriormente, ha scoperto che ABCB11 è espresso anche in sottoinsiemi molto specifici di neuroni che trasportano la dopamina dal tronco encefalico alla corteccia cerebrale. Si ritiene che la maggior parte dei farmaci contro la schizofrenia agiscano su queste cellule per ridurre i livelli di dopamina di un individuo, quindi questo potrebbe spiegare perché il gene è associato alla resistenza al trattamento.
Successivamente, il team sta lavorando per identificare altre mutazioni acquisite che potrebbero essere associate alla schizofrenia. Dato che lo studio ha analizzato campioni di sangue, sarà importante esaminare mutazioni più specifiche del cervello che potrebbero essere state troppo sottili o recenti nella vita di un paziente per essere rilevate da questa analisi. Inoltre, le delezioni o duplicazioni somatiche potrebbero essere un fattore di rischio poco studiato associato ad altri disturbi.
“Con questo studio dimostriamo che è possibile trovare varianti somatiche in un disturbo psichiatrico che si sviluppa in età adulta”, afferma Maury. “Ciò apre domande su quali altri disturbi potrebbero essere regolati da questo tipo di mutazioni”.
La schizofrenia è un disturbo dello sviluppo neurologico che interrompe l’attività cerebrale producendo allucinazioni, deliri e altri disturbi cognitivi. I ricercatori hanno cercato a lungo le influenze genetiche nella malattia, ma le mutazioni genetiche sono state identificate solo in una piccola frazione – meno di un quarto – dei pazienti sequenziati. Un nuovo studio ora mostra che le mutazioni genetiche “somatiche” nelle cellule cerebrali potrebbero spiegare parte della neuropatologia della malattia.
Lo studio, condotto dall’autore senior Jeong Ho Lee, MD, Ph.D., presso il Korea Advanced Institute of Science and Technology e dal team dello Stanley Medical Research Institute, appare su Biological Psychiatry .
Le mutazioni genetiche tradizionali , chiamate mutazioni germinali , si verificano negli spermatozoi o negli ovociti e vengono trasmesse alla prole dai genitori. Le mutazioni somatiche, al contrario, si verificano in un embrione dopo la fecondazione e possono comparire in tutto il corpo o in sacche isolate di tessuti, rendendole molto più difficili da rilevare nei campioni di sangue o saliva, che vengono generalmente utilizzati per tali studi di sequenziamento.
Recentemente, tecniche di sequenziamento genetico più avanzate hanno consentito ai ricercatori di rilevare mutazioni somatiche e gli studi hanno dimostrato che anche le mutazioni presenti a livelli molto bassi possono avere conseguenze funzionali. Uno studio precedente aveva suggerito che le mutazioni somatiche del cervello fossero associate alla schizofrenia (SCZ), ma non era abbastanza potente da cementare tale associazione.
Nel presente studio, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento approfondito dell’intero esoma per determinare il codice genetico di tutti gli esomi, le parti dei geni che codificano per le proteine. Gli scienziati hanno sequenziato campioni post-mortem di 27 persone affette da schizofrenia e 31 partecipanti di controllo sia dal cervello che dal tessuto del fegato, del cuore o della milza, consentendo loro di confrontare le sequenze nei due tessuti.
Utilizzando una potente tecnica analitica, il team ha identificato una media di 4,9 varianti somatiche a singolo nucleotide (SNV), o mutazioni, in campioni di cervello di persone con SCZ e 5,6 SNV somatiche in campioni di cervello di soggetti di controllo.
Sebbene non vi fosse alcuna differenza quantitativa significativa nei SNV somatici tra SCZ e tessuti di controllo, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni nei pazienti con SCZ erano state trovate in geni già associati a SCZ. Delle mutazioni germinali precedentemente associate alla schizofrenia, i geni influenzavano le proteine codificanti associate alla comunicazione neurale sinaptica, in particolare in una regione del cervello chiamata corteccia prefrontale dorsolaterale.
I ricercatori hanno quindi determinato quali proteine potrebbero essere influenzate dalle mutazioni somatiche appena identificate. Sorprendentemente, una proteina chiamata GRIN2B è risultata altamente colpita e due pazienti affetti da SCZ presentavano mutazioni somatiche sul gene GRIN2B stesso. GRIN2B è un componente proteico dei recettori del glutammato di tipo NMDA, che sono fondamentali per la segnalazione neurale. Da tempo si sospetta che i recettori difettosi del glutammato contribuiscano alla patologia SCZ; GRIN2B è uno dei geni più studiati nella schizofrenia.
John Krystal, MD, redattore di Biological Psychiatry , ha detto del lavoro: “La genetica della schizofrenia è stata studiata intensamente per diversi decenni. Ora emerge una nuova possibilità, che in alcuni casi, le mutazioni nel DNA delle cellule cerebrali contribuiscono alla biologia della schizofrenia.
Sorprendentemente questa nuova biologia punta a una vecchia storia della schizofrenia: la disfunzione del recettore del glutammato NMDA. Forse il percorso attraverso il quale le mutazioni somatiche contribuiscono alla schizofrenia converge con altre fonti di anomalie nella segnalazione del glutammato in questo disturbo.
Successivamente il dottor Lee e il team volevano valutare le conseguenze funzionali delle mutazioni somatiche. A causa della posizione delle mutazioni GRIN2B riscontrate nei pazienti con SCZ, i ricercatori hanno ipotizzato che potrebbero interferire con la localizzazione dei recettori sui neuroni.
Esperimenti sui neuroni corticali dei topi hanno dimostrato che le mutazioni hanno effettivamente interrotto la normale localizzazione dei recettori sui dendriti, le estremità “di ascolto” dei neuroni, che a loro volta hanno impedito la formazione di normali sinapsi nei neuroni. La scoperta suggerisce che le mutazioni somatiche potrebbero interrompere la comunicazione neurale, contribuendo alla patologia SCZ.
Le mutazioni somatiche identificate nello studio avevano una frequenza allelica variante solo dell’1% circa, indicando che le mutazioni erano rare tra le cellule cerebrali nel loro insieme. Tuttavia, hanno il potenziale per creare disfunzioni corticali diffuse.
Il dottor Lee ha detto dei risultati: “Oltre all’analisi genetica completa delle sole mutazioni cerebrali nei tessuti post-mortem di pazienti schizofrenici, questo studio ha mostrato sperimentalmente le conseguenze biologiche delle mutazioni somatiche identificate , che hanno portato ad anomalie toneuronali associate alla schizofrenia. Pertanto, questo studio suggerisce che Le mutazioni somatiche del cervello possono essere un importante contributo nascosto alla SCZ e forniscono nuove intuizioni sull’architettura genetica molecolare della schizofrenia”.