Svelare le complessità degli RNA circolari (circRNA) nella biologia del cancro ha posto gli scienziati sull’orlo di scoperte rivoluzionarie nella diagnosi e nel trattamento del cancro.
Le complessità degli RNA circolari
Un nuovo studio della Flinders University, pubblicato su Nature Reviews Cancer, prevede uno straordinario potenziale degli RNA circolari nel migliorare il trattamento del cancro e i risultati per i pazienti entro i prossimi 5-10 anni.
“Negli ultimi dieci anni, la ricerca sui RNA circolari è emersa come un’area di studio fondamentale, rivelando il ruolo cruciale che queste molecole di RNA uniche svolgono nella biologia del cancro “, afferma il professor Simon Conn della Flinders University, che dirige il laboratorio sui RNA circolari nel cancro presso il Flinders Health and Medical Research Institute (FHMRI).
“Comprendendo le funzioni specifiche dei RNA circolari in ogni fase del cancro, speriamo di sfruttarle nella lotta contro il cancro, aprendo la strada a sviluppi diagnostici e terapeutici innovativi che potrebbero cambiare per sempre il panorama dell’oncologia”.
L’RNA è una famiglia di frammenti genetici, molto simili al DNA, presenti nelle cellule umane .
Gli RNA circolari sono il tipo di RNA scoperto più di recente, che si differenzia dagli altri RNA perché è un cerchio chiuso e ha un significato speciale nella continua lotta contro il cancro.
Lo studio, “Circular RNA in Cancer”, ha esaminato gli aspetti chiave dei circRNA, tra cui il modo in cui vengono prodotti, il modo in cui agiscono nel favorire il cancro e come possono essere sfruttati come nuovo trattamento contro il cancro.
“Abbiamo scoperto i RNA circolari solo circa 10 anni fa. Ma in quel breve lasso di tempo, abbiamo scoperto che ci sono più di 10 volte più RNA circolari di tutti gli altri RNA messi insieme, e svolgono un ruolo enorme in ogni fase di quasi ogni cancro, dall’inizio della prima mutazione cancerogena fino alla metastasi e persino rendendo le cellule tumorali resistenti alla chemioterapia”, afferma il Prof. Conn.
“Le informazioni sui RNA circolari stanno avanzando rapidamente, ora sappiamo che i circRNA naturali possono essere utilizzati per indurre una risposta immunitaria volta a uccidere le cellule tumorali, imitando il modo in cui il vaccino sintetico contro il COVID-19 agisce per colpire il virus.
“Abbiamo anche scoperto che livelli elevati di circRNA in alcune persone possono causare mutazioni nel loro DNA che provocano una forma di tumore del sangue chiamata leucemia.”
Lo studio evidenzia anche la possibilità di utilizzare i circRNA come biomarcatori del cancro.
L’autrice principale, la Dott.ssa Vanessa Conn, ricercatrice senior presso la Flinders University, afferma che i circRNA svolgeranno un ruolo importante nella diagnosi e nella rilevazione del cancro in futuro.
“I CircRNA possono essere utilizzati come biomarcatori del cancro nelle biopsie liquide, come quelle del sangue, per aiutare i medici a sapere quando inizia il cancro prima che possa essere visualizzato tramite risonanza magnetica e persino quando risponde al trattamento”, afferma la dott.ssa Vanessa Conn.
“Fondamentalmente, utilizzando strategie per aumentare o diminuire specifici circRNA nel cancro, possiamo utilizzarli come una terapia completamente nuova che sarà utile per i pazienti affetti da tumori difficili da curare, come il tumore al cervello e il tumore al pancreas.
“Mentre continuiamo a scoprire il complesso funzionamento dei circRNA, le potenziali applicazioni nella medicina personalizzata potrebbero presto diventare realtà”, afferma.
Il team di ricerca composto da marito e moglie, con sede presso la Flinders University, sta proseguendo lo studio per analizzare il ruolo degli RNA circolari nel cancro e in altre malattie.
L’RNA circolare è promettente come biomarcatore del cancro
Poiché le nuove tecnologie consentono ai ricercatori di approfondire lo studio del genoma e dell’esoma, una nuova classe di RNA, denominata RNA circolare, potrebbe svolgere un ruolo interessante.
I ricercatori del Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan hanno catalogato l’RNA circolare in numerosi tumori e hanno condotto una ricerca iniziale che suggerisce che queste strutture stabili potrebbero fungere da biomarcatori del cancro nel sangue o nelle urine.
Gli RNA circolari sono un tipo di RNA non codificante che si forma in una struttura circolare chiusa anziché in una struttura lineare. Nuovi metodi di sequenziamento dell’RNA li hanno portati alla luce e si sa poco sul perché o sul come funzionano. Ma la loro struttura stabile li rende candidati ideali per lo sviluppo di biomarcatori del cancro.
Lo studio, pubblicato su Cell , identifica un compendio di circRNA nel cancro, creando un database per studi futuri.
Sono molto emozionato per il potenziale degli RNA circolari come biomarcatori non invasivi. Grazie alla loro stabilità, potremmo essere in grado di rilevarli nel sangue o nelle urine dei pazienti oncologici. Ciò potrebbe essere utile per la diagnosi o la prognosi del cancro”, afferma Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., direttore del Michigan Center for Translational Pathology e SP Hicks Professor of Pathology presso la Michigan Medicine.
I ricercatori hanno identificato il circRNA da oltre 800 campioni tumorali raccolti come parte del programma MiONCOSEQ. Hanno dimostrato che il sequenziamento dell’RNA di cattura sviluppato per MiONCOSEQ era più robusto nel rilevare il circRNA rispetto ai metodi esistenti.
“L’approccio di cattura può essere limitato perché si basa sulle sonde che abbiamo usato per catturare gli RNA. Ma l’approccio di cattura dell’intero esoma lo rende significativo. Catturiamo una grande quantità di RNA in questo modo. Ecco perché siamo stati in grado di nominare così tanti circRNA che non erano noti prima”, afferma Chinnaiyan.
La tecnica richiede solo una piccola quantità di RNA totale per poter identificare il circRNA. Ciò significa che potrebbe essere rilevato in luoghi in cui l’RNA è diluito, come sangue o urina.
Inoltre, il team ha identificato diversi circRNA che sono stati trovati nel tessuto del cancro alla prostata. Valutando i circRNA dalle cellule del cancro alla prostata, hanno scoperto che sono più stabili dell’RNA lineare. Potrebbero anche essere rilevati nei campioni di urina.
“Siamo stati in grado di dimostrare che questi circRNA esistono nelle urine e che quelli provenienti dal cancro alla prostata possono essere rilevati. I nostri studi futuri esploreranno questi circRNA come biomarcatori del cancro basati sulle urine o sul sangue”, afferma Chinnaiyan.
I ricercatori hanno trasformato le loro scoperte in un database chiamato MiOncoCirc, catalogando i circRNA segnalati da campioni tumorali. Questa risorsa è disponibile ad altri ricercatori per aiutare a sviluppare nuovi biomarcatori del cancro.
L’RNA circolare promuove la progressione del carcinoma polmonare a piccole cellule
I ricercatori guidati dal Prof. Lin Wenchu degli Hefei Institutes of Physical Science (HFIPS) della Chinese Academy of Sciences hanno proposto un meccanismo tramite il quale l’RNA circolare (circRNA) può promuovere la progressione del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in vitro e in vivo. I risultati sono stati pubblicati su Molecular Cancer.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule è un tumore recalcitrante con opzioni di trattamento limitate. Il tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni complessivo per SCLC è inferiore al 7%.
I circRNA chiusi covalentemente sono molecole di RNA endogene a singolo filamento con strutture ad anello che svolgono un ruolo fondamentale nell’insorgenza, nella progressione e nelle metastasi del cancro; tuttavia, le funzioni biologiche dei circRNA nel SCLC sono ancora poco note.
In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che circRNA-circVAPA (proteina A associata alla proteina di membrana associata alle vescicole circolari), derivato dagli esoni 2-4 del gene VAPA, mostrava livelli di espressione più elevati nel SCLC rispetto ai controlli.
“CircVAPA esercita un effetto di promozione del cancro nel SCLC modulando l’asse miR-377-3p e miR-494-3p/IGF1R/AKT”, ha affermato il Prof. Lin, “e questo amplia le nostre conoscenze sui circRNA nel SCLC”.
Inoltre, la deplezione di circVAPA ha notevolmente migliorato gli effetti inibitori di BMS-536924, un inibitore della chinasi del recettore del fattore di crescita insulino – simile 1 (IGF1R) nei modelli cellulari e xenotrapianti di topi, fornendo una nuova strategia terapeutica per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule.
