I ricercatori della Houston Methodist hanno identificato un sottogruppo problematico di cellule T nei riceventi il trapianto che potrebbe essere un bersaglio terapeutico più efficace per prevenire il rigetto del trapianto nei pazienti. Ogni giorno 17 persone muoiono in attesa di un trapianto di organi, ma ottenere un nuovo organo non garantisce la sopravvivenza.
I risultati sono descritti in un articolo intitolato “L’immunità delle cellule T CD4 + dipende da un programma intrinseco simile a quello staminale” su Nature Immunology.
Risolvere il problema del rigetto del trapianto
Nonostante i farmaci immunosoppressori, il rigetto degli organi trapiantati avviene fino al 50% dei pazienti, a seconda del tipo di organo trapiantato e del tempo trascorso dal trapianto.
Wenhao Chen, Ph.D., professore associato di immunologia dei trapianti presso lo Houston Methodist Research Institute, e il suo team hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA a cellula singola per analizzare la risposta delle cellule T CD4 + negli scenari di trapianto e hanno identificato un sottoinsieme a cui si è riferito come “piantagrane”. Hanno anche scoperto il meccanismo alla base di ciò che dirige la risposta delle cellule T nei modelli di trapianto animale.
Questo problematico sottoinsieme di cellule T CD4 + da loro scoperto agisce come cellule staminali e genera continuamente cellule T effettrici funzionalmente mature che attaccano gli organi trapiantati.
Hanno anche scoperto che il fattore di trascrizione IRF4 è necessario affinché le cellule T di quel sottogruppo diventino cellule T effettrici che attaccano gli organi.
Pertanto, Chen afferma che l’IRF4 è ciò che occorre prendere di mira per risolvere il problema del rigetto dei trapianti o per sviluppare una cura per l’autoimmunità.
Le cellule T svolgono un ruolo centrale nella lotta contro le infezioni e il cancro, ma sono anche i principali attori nel mediare le malattie autoimmuni e il rigetto dei trapianti”, ha detto Chen.
“Il nostro studio ha dimostrato che l’IRF4 è un regolatore principale della funzione delle cellule T; una scoperta che consentirà lo sviluppo di terapie innovative per pazienti con infezioni croniche, tumori, malattie autoimmuni e organi trapiantati”.
L’eliminazione delle risposte indesiderate delle cellule T CD4 + che potrebbero portare alla perdita degli organi trapiantati potrebbe eventualmente applicarsi a tutti i pazienti sottoposti a trapianto, ha affermato riferendosi a questa scoperta.
“Come inibire terapeuticamente l’IRF4 è la domanda che ha vinto il premio Nobel”, ha affermato Chen in riferimento a uno studio di ricerca precedente su questa sfida . “Se riusciamo a trovare un modo per inibire l’IRF4 nelle cellule T attivate, allora penso che la maggior parte delle malattie autoimmuni e il rigetto dei trapianti saranno risolti.”
“Questa rivelazione sul vero piantagrane all’interno della popolazione di cellule T CD4 + è solo la punta dell’iceberg”, ha detto Chen. “Spero sinceramente che i nostri risultati ricevano un’attenzione diffusa, motivando sia i ricercatori che i pazienti a riconoscere l’importanza di prendere di mira questi piantagrane”.
La chiave per rendere il rigetto del trapianto una cosa del passato
Wenhao Chen, Ph.D., scienziato dell’Immunobiology and Transplant Science Center presso lo Houston Methodist Research Institute, e i suoi colleghi hanno identificato un interruttore critico che controlla la funzione e la disfunzione delle cellule T e hanno scoperto un percorso per colpirlo.
Le cellule T, che sono un tipo di globuli bianchi che proteggono il corpo dalle infezioni , svolgono un ruolo centrale non solo nelle infezioni, ma anche nelle malattie autoimmuni e nel rigetto dei trapianti.
Comprendere come funzionano le cellule T è di fondamentale importanza per il trattamento di queste malattie. Chen e il suo team stanno facendo questo eliminando sistematicamente diverse molecole nelle cellule T per verificare quali sono necessarie affinché le cellule T funzionino.
Ciò che hanno scoperto è che una delle molecole più critiche che controllano l’espressione genetica nelle cellule T è il fattore di trascrizione IRF4, che di solito si trova solo nel sistema immunitario e non è espresso in altre cellule.
Chen afferma che l’IRF4 è ciò che occorre prendere di mira per risolvere il problema del rigetto dei trapianti o per sviluppare una cura per l’autoimmunità.
“Abbiamo scoperto che l’IRF4 è un regolatore essenziale della funzione delle cellule T”, ha detto Chen, che è l’autore corrispondente di questo articolo. “Se eliminiamo l’IRF4 nelle cellule T, queste diventano disfunzionali. In tal modo, è possibile risolvere il problema dell’autoimmunità e avere una potenziale soluzione per il rigetto dei trapianti di organi.
Sono necessari funzionali per controllare l’infezione. Se riusciamo a trovare un inibitore IRF4, allora questi problemi sarebbero risolti. Questo è un grosso problema.”
Il modo in cui saranno in grado di farlo è prendendo di mira solo le cellule T attive che sono già state esposte agli antigeni, lasciando sole le cosiddette cellule T naïve, quelle che non hanno mai visto gli antigeni e non producono o producono poco IRF4.
Queste cellule T ingenue producono IRF4 solo quando necessario per combattere le infezioni. Sono le cellule T attivate armate di IRF4 che sono responsabili del rigetto del trapianto di organi e dell’autoimmunità.
Questi, dice, sono quelli che rappresentano un potenziale bersaglio, lasciando così altre cellule T nel sistema immunitario ancora armate contro l’infezione.
I loro risultati iniziali erano promettenti. Inibendo l’espressione di IRF4 per 30 giorni – il normale periodo di tempo richiesto affinché i pazienti trapiantati rimangano liberi da infezioni – le cellule T sono diventate irreversibilmente disfunzionali. In pratica, ciò potrebbe significare prolungare la capacità del paziente di tollerare un organo trapiantato.
“Come inibire terapeuticamente l’IRF4 è la domanda che ha vinto il premio Nobel”, ha detto Chen. “Se riusciamo a trovare un modo per inibire l’IRF4 nelle cellule T attivate, allora penso che la maggior parte delle malattie autoimmuni e il rigetto dei trapianti saranno risolti.”
Identificate le cellule immunitarie che contribuiscono al rigetto del trapianto
Le cellule T della memoria non circolanti, la cui funzione principale è fornire protezione locale contro la reinfezione, contribuiscono al rigetto cronico dei trapianti.
Gli scienziati dimostrano che queste ” cellule T della memoria residenti nei tessuti ” sono dannose in situazioni in cui gli antigeni riconosciuti dalle cellule sono presenti nel corpo da molto tempo, come nel caso di un trapianto di organi o tessuti. Questa scoperta rappresenta un passo importante verso il miglioramento delle terapie per aiutare a prevenire il rigetto d’organo nei riceventi un trapianto .
“Le cellule T della memoria residenti nei tessuti svolgono un’importante funzione di sorveglianza”, ha affermato il co-autore senior Martin Oberbarnscheidt, MD, Ph.D., assistente professore di chirurgia presso Pitt. “Se queste cellule incontrano lo stesso agente patogeno più di una volta, possono aiutare a eliminarlo rapidamente.
Lo studio di queste cellule nei trapianti ci offre un’opportunità unica di esaminare cosa succede quando l’antigene persiste: un nuovo organo trapiantato è un grosso pezzo di tessuto che, a differenza di un’infezione, rimane a lungo nel corpo.”
Gli immunologi e i chirurghi dei trapianti sono da tempo consapevoli che le cellule T – un sottoinsieme di cellule immunitarie fondamentali per lo sviluppo dell’immunità acquisita – svolgono un ruolo fondamentale nel rigetto acuto di un organo trapiantato. Ma fino ad ora, il ruolo delle cellule T della memoria residenti nel rigetto del trapianto era stato trascurato.
“Le cellule T della memoria residenti si trasformano dall’essere protettive contro un’infezione in un problema in un contesto di trapianto mentre combattono un organo salvavita”, ha detto l’autore principale Khodor Abou-Daya, MD, professore assistente di ricerca presso il Dipartimento di Chirurgia di Pitt.
“È un elefante nella stanza: le cellule T sono presenti in una fase cronica del rigetto del trapianto di rene , ma nessuno sapeva se queste cellule fossero funzionali.”
Utilizzando un modello murino di trapianto di rene, i ricercatori hanno dimostrato che, nel tempo, le cellule T attivate che si infiltrano in un organo trapiantato si trasformano in cellule T di memoria residenti.
Hanno scoperto che se uniscono chirurgicamente la circolazione sanguigna di due topi, entrambi sottoposti a trapianti di rene identici, le cellule T della memoria formate negli organi trapiantati non viaggiano da un topo all’altro. Allo stesso modo, se un rene trapiantato veniva rimosso e trapiantato nuovamente in un altro topo, le cellule T della memoria residenti rimanevano nel rene trapiantato e non si diffondevano in nessun’altra parte del corpo del ricevente, stabilendo che queste cellule risiedono nel tessuto in modo permanente.
È anche degno di nota il fatto che, nonostante la presenza dell’antigene ubiquitario, queste cellule T della memoria residenti nei tessuti non si siano “esaurite”, come comunemente accade a queste cellule T durante le infezioni croniche e nei tumori.
Invece, le cellule sono rimaste funzionali, proliferando e producendo segnali che sostenevano una risposta immunitaria prolungata. Inoltre, la loro formazione ha accelerato il rigetto del trapianto di rene.
“Si presume che le cellule T negli organi o nei tessuti trapiantati siano esaurite e disfunzionali e potrebbero non contribuire in modo significativo al rigetto dei tessuti”, ha affermato Abou-Daya. “Il nostro lavoro mostra che le cellule T della memoria residenti nei tessuti sono funzionali e distruttive”.
Mirare specificamente a queste cellule potrebbe migliorare i risultati clinici dei trapianti preservando al tempo stesso la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni, riducendo gli effetti collaterali delle attuali terapie immunosoppressive sistemiche.