Il farmaco antietà attualmente più promettente è la rapamicina, nota per i suoi effetti positivi sulla durata della vita e della salute in studi sperimentali con animali da laboratorio. Per ottenere i massimi effetti benefici del farmaco, spesso viene somministrato per tutta la vita. Tuttavia, anche alle basse dosi utilizzate nella prevenzione del declino legato all’età, possono verificarsi effetti collaterali negativi ed è sempre preferibile utilizzare la dose efficace più bassa.
La ricerca è stata pubblicata su Nature Aging.
Come funziona la rapamicina
Un gruppo di ricerca presso l’Istituto Max Planck per la biologia dell’invecchiamento di Colonia, in Germania, ha ora dimostrato negli animali da laboratorio che una breve esposizione alla rapamicina ha gli stessi effetti positivi del trattamento permanente aprendo nuove porte per una potenziale applicazione negli esseri umani.
La lotta agli effetti negativi dell’invecchiamento sta diventando sempre più l’obiettivo dei ricercatori. I cambiamenti nello stile di vita possono migliorare la salute degli anziani, ma da soli non sono sufficienti a prevenire i mali dell’età avanzata. Il riutilizzo dei farmaci esistenti per la “geroprotezione” fornisce un’arma aggiuntiva nella prevenzione del declino legato all’età. Il farmaco antietà attualmente più promettente è la rapamicina, un inibitore della crescita cellulare e un immunosoppressore normalmente utilizzato nella terapia del cancro e dopo i trapianti di organi.
“Ai dosaggi utilizzati in clinica, la rapamicina può avere effetti collaterali indesiderati, ma per l’utilizzo del farmaco nella prevenzione del declino legato all’età , questi devono essere assenti o minimi. Abbiamo quindi voluto sapere quando e per quanto tempo dobbiamo somministrare la rapamicina per ottenere gli stessi effetti del trattamento permanente”, spiega la dott.ssa Paula Juricic, la ricercatrice principale dello studio nel dipartimento della prof.ssa Linda Partridge, direttrice dell’Istituto Max Planck per la biologia dell’invecchiamento.
Gli scienziati hanno testato diverse finestre temporali di somministrazione di farmaci a breve termine nei moscerini della frutta e hanno scoperto che una breve finestra di due settimane di trattamento con rapamicina nei moscerini giovani e adulti li proteggeva dalle patologie intestinali legate all’età e prolungava la loro vita. Una corrispondente finestra temporale breve, tre mesi di trattamento a partire dai tre mesi di età in topi giovani adulti, ha avuto effetti benefici simili sulla salute dell’intestino quando erano di mezza età.
“Questi brevi trattamenti farmacologici nella prima età adulta hanno prodotto una protezione altrettanto forte quanto il trattamento continuo iniziato nello stesso momento. Abbiamo anche scoperto che il trattamento con rapamicina aveva gli effetti più forti e migliori se somministrato nella prima infanzia rispetto alla mezza età. Quando le mosche erano trattato con rapamicina in tarda età, invece, non ha avuto alcun effetto. Quindi la memoria della rapamicina si attiva soprattutto nella prima età adulta”, spiega il dottor Thomas Leech, coautore dello studio.
Abbiamo trovato un modo per eludere la necessità di assunzione cronica di rapamicina a lungo termine, quindi potrebbe essere più pratico applicarla agli esseri umani”, afferma il dottor Yu-Xuan Lu, anch’egli coautore dell’articolo.
La prof. Linda Partridge, autrice senior dello studio, commenta: “Sarà importante scoprire se è possibile ottenere gli effetti geroprotettivi della rapamicina nei topi e negli esseri umani con il trattamento che inizia più tardi nella vita, poiché idealmente il periodo di trattamento dovrebbe essere ridotto al minimo. Potrebbe essere possibile anche utilizzare il dosaggio intermittente. Questo studio ha aperto nuove porte, ma ha anche sollevato molte nuove domande.”
La rapamicina cambia il modo in cui viene immagazzinato il nostro DNA
Il nostro materiale genetico è immagazzinato nelle nostre cellule in un modo specifico per far sì che la molecola di DNA lunga un metro si adatti al minuscolo nucleo di ciascuna cellula del corpo.
Un team internazionale di ricercatori del Max Planck Institute for Biology of Aging, del CLUSTER of Excellence in Aging Research del CECAD dell’Università di Colonia, dell’University College di Londra e dell’Università del Michigan sono stati ora in grado di dimostrare che la rapamicina, un noto candidato anti-invecchiamento, prende di mira specificamente le cellule intestinali per alterare il modo di immagazzinamento del DNA all’interno di queste cellule, promuovendo così la salute e la longevità dell’intestino.
Questo effetto è stato osservato nelle mosche e nei topi. I ricercatori ritengono che questa scoperta aprirà nuove possibilità per interventi terapeutici mirati contro l’invecchiamento.
Il nostro materiale genetico si trova sotto forma di DNA in ogni nucleo cellulare delle cellule del nostro corpo . Negli esseri umani, questa molecola di DNA è lunga due metri, eppure si inserisce nel nucleo della cellula, che è grande solo pochi micrometri. Ciò è possibile perché il DNA è memorizzato con precisione. Per fare questo, viene avvolto più volte attorno ad alcune proteine chiamate istoni.
Quanto strettamente il DNA è avvolto attorno agli istoni determina anche quali geni possono essere letti nel nostro genoma. In molte specie, la quantità di istoni cambia con l’età. Finora, tuttavia, non era chiaro se i cambiamenti nei livelli di istoni cellulari potessero essere utilizzati per migliorare il processo di invecchiamento negli organismi viventi.
Il farmaco rapamicina è recentemente diventato una delle sostanze antietà più promettenti e mostra effetti positivi sulla salute in età avanzata. “La rapamicina disattiva la via di segnalazione TOR che regola un ampio spettro di attività cellulari di base come l’energia, la nutrizione e lo stato di stress. In breve, utilizziamo la rapamicina per mettere a punto il regolatore principale del metabolismo cellulare”, spiega Yu-Xuan Lu, postdoc presso il dipartimento di Linda Partridge e primo autore dello studio.
“Nel frattempo, sappiamo che i livelli di istoni hanno un impatto critico sul processo di invecchiamento. Tuttavia, non avevamo idea se esistesse un legame tra la via di segnalazione TOR e i livelli di istoni e, cosa più importante, se i livelli di istoni potessero essere un anti-farmaco Obiettivo dell’invecchiamento”.
Per studiare l’effetto della rapamicina sulle proteine istoniche, i ricercatori hanno analizzato vari organi del moscerino della frutta Drosophila melanogaster. “Abbiamo cercato in diversi tessuti e organi della mosca cambiamenti evidenti nei livelli di istoni prima e dopo il trattamento con rapamicina; questo significa prima e dopo l’interruzione della via di segnalazione TOR”, spiega Yu-Xuan Lu. “Sorprendentemente, abbiamo osservato un aumento delle proteine istoniche dopo il trattamento con rapamicina. Questo effetto si è verificato esclusivamente nell’intestino delle mosche, ma non in altri tessuti.”
In ulteriori esperimenti, Yu-Xuan Lu e i suoi colleghi sono stati in grado di dimostrare che l’aumento dei livelli di alcune proteine istoniche in uno specifico tipo di cellule intestinali chiamate enterociti riduceva la crescita del tumore, migliorava la salute dell’intestino e prolungava la durata della vita degli animali. Osservazioni simili sono state fatte negli enterociti intestinali del topo dopo il trattamento con rapamicina.
“I nostri risultati mostrano per la prima volta un collegamento tra la via di segnalazione TOR e i livelli di istoni che determina la longevità”, afferma Yu-Xuan Lu. “L’aumento dei livelli di proteine istoniche modifica successivamente il modo in cui il DNA viene immagazzinato nel nucleo. Il fatto che siamo stati in grado di fare osservazioni simili anche nei topi dimostra che si tratta di un meccanismo diffuso.”
Guardando avanti agli esperimenti futuri, aggiunge: “Dato il ruolo centrale degli istoni nella conservazione del DNA nella cellula, questa scoperta non solo amplia la nostra conoscenza sul processo di invecchiamento, ma fornisce anche nuove possibilità per interventi terapeutici mirati contro l’invecchiamento”.
La rapamicina cambia il modo in cui viene immagazzinato il nostro DNA
Il nostro materiale genetico è immagazzinato nelle nostre cellule in un modo specifico per far sì che la molecola di DNA lunga un metro si adatti al minuscolo nucleo di ciascuna cellula del corpo. Un team internazionale di ricercatori del Max Planck Institute for Biology of Aging, del CLUSTER of Excellence in Aging Research del CECAD dell’Università di Colonia, dell’University College di Londra e dell’Università del Michigan sono stati ora in grado di dimostrare che la rapamicina, un noto candidato anti-invecchiamento, prende di mira specificamente le cellule intestinali per alterare il modo di immagazzinamento del DNA all’interno di queste cellule, promuovendo così la salute e la longevità dell’intestino.
Questo effetto è stato osservato nelle mosche e nei topi. I ricercatori ritengono che questa scoperta aprirà nuove possibilità per interventi terapeutici mirati contro l’invecchiamento.
Il nostro materiale genetico si trova sotto forma di DNA in ogni nucleo cellulare delle cellule del nostro corpo . Negli esseri umani, questa molecola di DNA è lunga due metri, eppure si inserisce nel nucleo della cellula, che è grande solo pochi micrometri. Ciò è possibile perché il DNA è memorizzato con precisione. Per fare questo, viene avvolto più volte attorno ad alcune proteine chiamate istoni.
Quanto strettamente il DNA è avvolto attorno agli istoni determina anche quali geni possono essere letti nel nostro genoma. In molte specie, la quantità di istoni cambia con l’età. Finora, tuttavia, non era chiaro se i cambiamenti nei livelli di istoni cellulari potessero essere utilizzati per migliorare il processo di invecchiamento negli organismi viventi.
Il farmaco rapamicina è recentemente diventato una delle sostanze antietà più promettenti e mostra effetti positivi sulla salute in età avanzata. “La rapamicina disattiva la via di segnalazione TOR che regola un ampio spettro di attività cellulari di base come l’energia, la nutrizione e lo stato di stress. In breve, utilizziamo la rapamicina per mettere a punto il regolatore principale del metabolismo cellulare”, spiega Yu-Xuan Lu, postdoc presso il dipartimento di Linda Partridge e primo autore dello studio.
“Nel frattempo, sappiamo che i livelli di istoni hanno un impatto critico sul processo di invecchiamento. Tuttavia, non avevamo idea se esistesse un legame tra la via di segnalazione TOR e i livelli di istoni e, cosa più importante, se i livelli di istoni potessero essere un anti-farmaco Obiettivo dell’invecchiamento.”
Per studiare l’effetto della rapamicina sulle proteine istoniche, i ricercatori hanno analizzato vari organi del moscerino della frutta Drosophila melanogaster. “Abbiamo cercato in diversi tessuti e organi della mosca cambiamenti evidenti nei livelli di istoni prima e dopo il trattamento con rapamicina; questo significa prima e dopo l’interruzione della via di segnalazione TOR”, spiega Yu-Xuan Lu. “Sorprendentemente, abbiamo osservato un aumento delle proteine istoniche dopo il trattamento con rapamicina. Questo effetto si è verificato esclusivamente nell’intestino delle mosche, ma non in altri tessuti.”
In ulteriori esperimenti, Yu-Xuan Lu e i suoi colleghi sono stati in grado di dimostrare che l’aumento dei livelli di alcune proteine istoniche in uno specifico tipo di cellule intestinali chiamate enterociti riduceva la crescita del tumore, migliorava la salute dell’intestino e prolungava la durata della vita degli animali. Osservazioni simili sono state fatte negli enterociti intestinali del topo dopo il trattamento con rapamicina.
“I nostri risultati mostrano per la prima volta un collegamento tra la via di segnalazione TOR e i livelli di istoni che determina la longevità”, afferma Yu-Xuan Lu. “L’aumento dei livelli di proteine istoniche modifica successivamente il modo in cui il DNA viene immagazzinato nel nucleo. Il fatto che siamo stati in grado di fare osservazioni simili anche nei topi dimostra che si tratta di un meccanismo diffuso.” Guardando avanti agli esperimenti futuri, aggiunge: “Dato il ruolo centrale degli istoni nella conservazione del DNA nella cellula, questa scoperta non solo amplia la nostra conoscenza sul processo di invecchiamento, ma fornisce anche nuove possibilità per interventi terapeutici mirati contro l’invecchiamento”.
La rapamicina può esacerbare l’artrite legata all’età
Una nuova ricerca che sarà presentata virtualmente questa settimana all’incontro annuale dell’American Physiological Society (APS) all’Experimental Biology 2021 esplora gli effetti positivi e negativi dei farmaci che prolungano la durata della vita sulla funzione mitocondriale e sull’osteoartrosi (OA) legata all’età.
La ridotta funzione dei mitocondri – i centri energetici delle cellule – è una caratteristica distintiva dell’invecchiamento. Mantenere la funzione mitocondriale durante il processo di invecchiamento ritardando le malattie legate all’età, come l’OA, potrebbe essere la chiave per prolungare la durata della vita.
Precedenti ricerche avevano scoperto che la metformina, utilizzata principalmente per trattare il diabete di tipo 2, e la rapamicina, un farmaco utilizzato per prevenire il rigetto del trapianto d’organo, possono prolungare la durata della vita e mantenere la funzione fisiologica in molti modelli animali.
I ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison hanno esplorato gli effetti della rapamicina, della metformina o di un regime di entrambi i farmaci su un modello di cavia di OA. Questi farmaci sono stati scelti perché hanno dimostrato di aumentare la durata della vita e della salute attraverso cambiamenti positivi nei mitocondri.
Il gruppo di ricerca ha scoperto che gli animali trattati con rapamicina e la combinazione di due farmaci avevano un contenuto mitocondriale inferiore nei muscoli e la funzione dei mitocondri era compromessa.
Oltre ai cambiamenti nella funzione mitocondriale, il trattamento con rapamicina ha portato anche ad un aumento dei livelli di glucosio nel sangue e ad un peggioramento dei punteggi di OA, una misura della gravità della malattia.
Questi risultati suggeriscono che “potrebbe esserci una connessione indiretta tra la compromissione della funzione mitocondriale del muscolo scheletrico e l’esacerbazione dell’OA dopo il trattamento con rapamicina”, ha affermato Christian Elliehausen, primo autore dello studio. Sono necessarie ulteriori ricerche per esaminare se sia possibile “sfruttare gli effetti positivi della rapamicina riducendo al minimo gli effetti negativi “, ha spiegato Elliehausen.
La rapamicina può sopprimere l’invecchiamento muscolare e prevenire la sarcopenia
Con l’aumento dell’aspettativa di vita sono in aumento anche le malattie legate all’età, tra cui la sarcopenia, la perdita di massa muscolare dovuta all’invecchiamento. I ricercatori del Biozentrum dell’Università di Basilea hanno dimostrato che un noto farmaco può ritardare la progressione della debolezza muscolare legata all’età.
Anche durante gli anni di punta, i muscoli umani cominciano a ridursi e a diventare meno forti. Sfortunatamente, questa è una parte naturale dell’invecchiamento. Per alcune persone, il declino della massa e della funzione muscolare è eccessivo. Questa condizione, chiamata sarcopenia, colpisce una persona su due o tre sopra gli 80 anni, riducendo la mobilità, l’autonomia e la qualità della vita.
Le cause della sarcopenia sono diverse e vanno dall’alterazione del metabolismo muscolare ai cambiamenti nei nervi che innervano i muscoli. I ricercatori guidati dal professor Markus Rüegg hanno ora scoperto che mTORC1 contribuisce anche alla sarcopenia e la sua soppressione con il noto farmaco rapamicina rallenta il deperimento muscolare legato all’età.
“Contrariamente alle nostre aspettative, la soppressione a lungo termine di mTORC1 con la rapamicina è estremamente benefica per l’invecchiamento del muscolo scheletrico nei topi, preservando la dimensione e la forza muscolare”, afferma Daniel Ham, primo autore dello studio.
“Le giunzioni neuromuscolari, i siti in cui i neuroni contattano le fibre muscolari per controllarne la contrazione, si deteriorano durante l’invecchiamento. Le giunzioni neuromuscolari stabili sono fondamentali per mantenere i muscoli sani durante l’invecchiamento e la rapamicina le stabilizza efficacemente.” I ricercatori dimostrano anche che l’attivazione permanente di mTORC1 nel muscolo scheletrico accelera l’invecchiamento muscolare.
In collaborazione con il team della professoressa Mihaela Zavolan, gli scienziati hanno identificato una firma molecolare della sarcopenia, con mTORC1 come attore chiave. Per aiutare la comunità scientifica a indagare ulteriormente su come l’espressione genica nei muscoli scheletrici cambia durante l’invecchiamento o in risposta al trattamento con rapamicina, hanno sviluppato l’applicazione web di facile utilizzo, SarcoAtlas, supportata da sciCORE, il Centro di calcolo scientifico dell’Università di Basilea. .
Attualmente non esiste una terapia farmacologica efficace per il trattamento della sarcopenia. Questo studio suggerisce la possibilità di rallentare l’atrofia muscolare legata all’età con trattamenti che sopprimono mTORC1 e quindi estendono l’autonomia e la qualità della vita degli anziani.
