Una ricerca condotta dal MD Seng Chan You presso lo Yonsei University College of Medicine, in Corea, ha studiato il rischio di cancro associato all’uso del farmaco ranitidina rispetto ad altri antagonisti dei recettori dell’istamina-2 (H 2 RA) utilizzando un metodo su larga scala studio di coorte in più paesi.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su JAMA Network Open.
Ranitidina: quali sono i reali rischi?
Nell’articolo “Ranitidine Use and Incident Cancer in a Multinational Cohort”, i ricercatori affermano che, nonostante la contaminazione con un probabile cancerogeno umano N-nitrosodimetilammina (NDMA) trovato nella ranitidina, non c’erano prove statisticamente significative che l’esposizione al farmaco era associata ad un aumento del rischio di cancro.
In una dichiarazione sui risultati gli autori affermano: “In questo studio di coorte che comprendeva 1.183.999 individui provenienti da 11 grandi database in tutta Europa, Nord America e Asia, il rischio di cancro tra gli utilizzatori di ranitidina non differiva da quello degli utilizzatori di altri H 2 RA . L’uso di ranitidina non era associato ad un aumento del rischio di cancro dell’esofago, dello stomaco o del colon-retto o di altri 13 sottotipi di cancro”.
I dati forniti nel loro studio confutano questa affermazione di risultato in alcuni modi significativi. Innanzitutto, il gruppo reale era molto più piccolo.
Per confrontare l’uso di ranitidina con le alternative disponibili all’interno di coorti in un rapporto 1:1, i dati effettivi utilizzati per l’analisi primaria dello studio includevano 434.812 individui provenienti da quattro database, metà dei quali erano esposti alla ranitidina.
Uno di questi database, IQVIA US Ambulatory Electronic Medical Research (AmbEMR), conta 381.628 individui, costituendo quindi la maggior parte dell’analisi primaria e ha il periodo di follow-up più breve degli utilizzatori di ranitidina pari a 2,61 anni.
Nell’analisi primaria sono stati inclusi anche i database del data warehouse del Columbia University Irving Medical Center (CUIMC) (follow-up medio di 3,6 anni), NHIS-NSC, Korea National Health Insurance System-National Sample Cohort (NHIS-NSC) con una media follow-up di 4,5 anni e il Sistema informativo spagnolo per la ricerca nelle cure primarie (SIDIAP) con una durata media di follow-up di 5,8 anni.
È stata fornita una meta-analisi di sottogruppi con le coorti escluse e i numeri sono stati ridotti per corrispondere ai tassi più bassi di utilizzo locale di alternative alla ranitidina. Nel caso dell’IQVIA Medical Research Data (IMRD) del Regno Unito, il numero di utilizzatori di ranitidina è stato ridotto da 178.298 a soli 633 individui.
Mentre l’hazard ratio (HR) in 16 diversi tumori nello studio primario di quattro coorti su quattro diverse durate di follow-up era complessivamente pari a 1,04, alcuni tipi di cancro individuali hanno mostrato un HR più significativo.
Gli autori hanno affermato che l’uso di ranitidina non era associato ad un aumento del rischio di cancro dell’esofago (HR 1,08) o dello stomaco (HR 1,17), sebbene un aumento degli eventi dell’8% e del 17% sembri significativo.
Gli autori hanno affermato che la ranitidina non era associata ad un aumento del rischio in altri 13 tumori come la leucemia (HR 1,12) e il cancro della colecisti/delle vie biliari (HR1,14), sebbene gli aumenti del 12% e del 14% appaiano significativi.
Non è chiaro come i tassi di cancro dell’endometrio del corpo uterino (HR 1,20) e dell’ovaio (HR 1,26) non siano stati considerati al di sopra della soglia delle associazioni di eventi significativi, soprattutto in uno studio a così breve termine.
Sarebbe interessante conoscere le fasce di età delle donne con questi eventi poiché l’NDMA può interferire con la replicazione del DNA durante la divisione cellulare, qualcosa che è più probabile che si verifichi nei tessuti delle ovaie e del corpo uterino in età riproduttiva, ma tali dati sono stati esclusi dallo studio.
È noto che le esposizioni ad agenti cancerogeni contribuiscono alla formazione di malattie in età avanzata anche dopo che la fonte di esposizione è stata rimossa, richiedendo uno studio a lungo termine, motivo per cui il farmaco è stato ritirato dal mercato in primo luogo.
La ranitidina, venduta con il marchio Zantac, un tempo era ampiamente utilizzata per trattare condizioni come il bruciore di stomaco e l’ulcera peptica, ma è stata ritirata dal mercato nel 2020 su richiesta della FDA a causa della contaminazione con NDMA.
L’indagine della FDA ha rilevato che fattori come il calore e il tempo trascorso dalla produzione della ranitidina hanno portato a livelli maggiori di NDMA. Queste condizioni potrebbero aumentare il livello di NDMA nel prodotto a base di ranitidina al di sopra del limite di assunzione giornaliera accettabile.
L’NDMA è un agente dannoso per il DNA che crea 3-metiladenina, che può interferire con la copiatura del DNA. Il DNA danneggiato provoca mutazioni che provocano il cancro, che può richiedere molti anni per svilupparsi.
L’esposizione alla NDMA è stata specificamente collegata ai tassi di cancro infantile in uno scenario reale. L’impianto di produzione chimica della Olin Corporation, ora un sito di superfondi chimici, a Wilmington, MA, ha esposto i residenti locali ad alti livelli di NDMA attraverso l’ acqua potabile per diversi anni. L’esposizione è stata scoperta solo attraverso l’insolito gruppo di 22 bambini in una città con meno di 22.000 persone che si sono ammalate di cancro.
L’acqua potabile è stata infine testata e l’NDMA è stato identificato in un raro caso in cui l’isolamento di un singolo tipo di esposizione chimica prolungata poteva essere collegato a conseguenze sulla salute.
I ricercatori del MIT hanno proseguito gli studi sui topi e hanno stabilito che i tassi di cancro infantile probabilmente iniziavano nell’utero quando la divisione cellulare era più alta. Hanno anche trovato un interessante punto cardine per gli effetti dell’NDMA che dipendevano dai livelli degli enzimi Alchiladenina DNA glicosilasi (AAG).
Un’eccessiva divisione cellulare provoca il cancro quando l’AAG è basso rispetto alla morte cellulare quando l’AAG è alto. Gli esseri umani possono variare fino a 10 volte nei loro livelli di AAG, richiedendo che qualsiasi studio sugli effetti dell’NDMA includa segnali di malattia degenerativa, qualcosa che manca nello studio attuale.
Approvato per la prima volta per i mercati statunitensi nel 1983, la ranitidina (Zantac) è stato uno dei primi farmaci a raggiungere 1 miliardo di dollari di vendite e ha continuato a generare 4 miliardi di dollari di vendite annuali prima di essere ritirato dal mercato.
Diverse aziende farmaceutiche hanno venduto la versione su prescrizione, da banco, con marchio o generica del farmaco prima che la FDA consigliasse ai consumatori di smaltire qualsiasi prodotto a base di ranitidina. Il richiamo ha danneggiato la reputazione e il valore delle azioni di diverse società e da allora hanno combattuto contenziosi e problemi di responsabilità.
Il marchio Zantac è stato riformulato come Zantac 360º OTC e ora contiene famotidina, uno degli RA H 2 non formanti NDMA approvati dalla FDA e la ranitidina è stata confrontata nel presente studio.
Non è chiaro il motivo per cui i ricercatori abbiano scelto di studiare la ranitidina, un farmaco attualmente fuori mercato ed è improbabile che ritorni. In una dichiarazione sui limiti dello studio gli autori affermano: “Il periodo di studio è stato relativamente breve e potrebbe sottostimare il rischio di cancro associato all’uso a lungo termine della ranitidina”, e tuttavia sono ancora in grado di concludere che i loro risultati “.. .non supportano lo screening o la sorveglianza proattiva del cancro tra gli individui precedentemente esposti alla ranitidina.”
Precedentemente, era stato rilevato che una sostanza che potrebbe causare il cancro è stata trovata in alcuni farmaci a base di ranitidina contro il bruciore di stomaco e l’ulcera, incluso il farmaco di marca Zantac, e la fonte di questa contaminazione è in fase di studio, afferma la Food and Drug Administration statunitense.
Sebbene i test preliminari abbiano rilevato bassi livelli di impurità nitrosaminica N-nitrosodimetilammina (NDMA) in alcuni prodotti a base di ranitidina, la FDA ha affermato che ciò non significa che i pazienti che assumono i farmaci dovrebbero smettere di usarli ora.
L’NDMA è lo stesso contaminante trovato in molte marche di medicinali per la pressione sanguigna e per l’insufficienza cardiaca durante lo scorso anno, portando a richiami.
I pazienti che assumono ranitidina su prescrizione e desiderano smettere di usarla dovrebbero discutere le alternative con il proprio medico, ha consigliato la FDA. Coloro che assumono ranitidina da banco (OTC) potrebbero passare ad altri medicinali OTC.
Diversi farmaci sono approvati per usi uguali o simili, ha osservato la FDA.
L’NDMA è un contaminante ambientale presente nell’acqua e negli alimenti, comprese carni, latticini e verdure. È classificato come probabile cancerogeno per l’uomo.
“Le impurità dei farmaci rimangono una delle principali preoccupazioni a livello nazionale”, ha affermato il dottor David Robbins, capo associato di endoscopia al Lenox Hill Hospital di New York City. “Sebbene Zantac possa rivelarsi sicuro nel lungo termine, quest’ultima affermazione aggiunge confusione e preoccupazione, quindi il mio consiglio provvisorio ai pazienti è semplice: passate a un altro farmaco … e, naturalmente, confermate con il vostro medico la necessità di un antiacido.”
La FDA ha affermato che sta valutando se i bassi livelli di NDMA nella ranitidina rappresentano un rischio per i pazienti e che pubblicherà tali informazioni non appena saranno disponibili.
Sanofi, produttore di Zantac, non ha risposto ad una richiesta di commento.
La dottoressa Janet Woodcock, direttrice del Centro per la valutazione e la ricerca sui farmaci della FDA, ha affermato che la FDA sta lavorando con regolatori internazionali e partner industriali per scoprire dove ha avuto origine la contaminazione.
“L’agenzia sta esaminando i livelli di NDMA nella ranitidina e valutando ogni possibile rischio per i pazienti”, ha affermato in un comunicato stampa. “La FDA adotterà le misure appropriate sulla base dei risultati delle indagini in corso.”
Grandi quantità di NDMA possono rappresentare un rischio, ma i livelli di NDMA nella ranitidina rilevati nei test preliminari superano di poco le quantità trovate negli alimenti comuni, secondo la FDA.
La ranitidina diminuisce la quantità di acido creata dallo stomaco. La ranitidina da banco è approvata per prevenire e alleviare il bruciore di stomaco , mentre la ranitidina su prescrizione è approvata per numerosi usi, tra cui il trattamento e la prevenzione delle ulcere dello stomaco e dell’intestino e il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo.
Anche una contaminazione simile nei medicinali per il cuore è allo studio.
“La FDA ha studiato l’NDMA e altre impurità nitrosammine nei farmaci per la pressione sanguigna e l’insufficienza cardiaca chiamati bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) dallo scorso anno”, ha detto Woodcock. “Nel caso degli ARB, la FDA ha raccomandato numerosi richiami poiché ha scoperto livelli inaccettabili di nitrosammine”.
