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Varianti genetiche

RAGE229: la terapia sperimentale riduce le complicanze ne diabete t1 e t2 

Secondo uno studio sviluppato dal team di ricerca capitanato dalla dottoressa Ann Marie Schmidt, della NYU Grossman School of Medicine e pubblicato sulla rivista scientifica Science Translational Medicine, un particolare composto riduce le complicanze sia del diabete T1 che T2, come la morte cellulare, le infiammazioni e i danni agli organi. Proseguire in questa ricerca porterà alla creazione nel prossimo futuro di un farmaco nel trattamento del diabete T1 e T2, che sarà il candidato finale con una potenza ottimale

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RAGE229 è un composto sperimentale che ha ridotto le complicanze del diabete di tipo 1 e di tipo 2 nei topi, non abbassando la glicemia, ma contrastando le sue conseguenze: morte cellulare, infiammazione e danni agli organi. A dichiararlo è Ann Marie Schmidt, MD, il Dr. Iven Young Professor of Endocrinology presso la NYU Grossman School of Medicine insieme al suo gruppo di ricerca.

RAGE229
La struttura più grande e centrale mostrata qui è un glomerulo in un rene di topo, che è noto per essere danneggiato dal diabete, come evidenziato dal tessuto cicatriziale tinto di viola nell’immagine. Gli autori dello studio mostrano che la somministrazione di RAGE229 a topi diabetici ha ridotto il danno ai glomeruli e alle strutture circostanti nel rene. Credito: ristampato con il permesso di A. Schmidt et al., Sci. trad. Med . 13, eabf7084 (2021).

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Science Translational Medicine.

RAGE229: ecco qual è la sua funzione

Lo studio che ha interessato il RAGE229 ha riportato che una nuova classe di composti ha bloccato la capacità di una proteina chiamata RAGE di trasmettere segnali infiammatori che danneggiano il cuore e i reni nel diabete e che rallentano la guarigione delle ferite diabetiche.

RAGE229

I risultati ruotano attorno al sistema immunitario del corpo, che riconosce e distrugge batteri e virus invasori. L’attivazione di questo sistema provoca infiammazione, risposte come gonfiore e dolore che derivano dall’inserimento delle cellule immunitarie nei siti di infezione o lesione. Molte malattie, incluso il diabete, includono un’infiammazione fuori luogo che danneggia i tessuti.

Esperimenti su cellule umane e modelli murini hanno scoperto che il composto principale dello studio, RAGE229, ha ridotto significativamente le complicanze a breve e lungo termine del diabete.

“I nostri risultati stabiliscono la spina dorsale molecolare di RAGE229 come base per un nuovo approccio che mira alle azioni RAGE intracellulari per contrastare il danno tissutale diabetico”, ha dichiarato l’autore principale dello studio Ann Marie Schmidt: “Con ulteriori perfezionamenti, RAGE229 e i suoi discendenti hanno un grande potenziale per colmare le lacune nel trattamento, compreso il fatto che la maggior parte dei farmaci attuali funziona solo contro il diabete di tipo 2″.

La maggior parte delle narrazioni sul diabete afferma che la dieta e l’età (Tipo 2) o le differenze genetiche (Tipo 1) riducono l’azione o la produzione dell’ormone insulina, che tiene sotto controllo i livelli di zucchero nel sangue dopo che i pasti forniscono energia al corpo.

Mentre la glicemia alta provoca danni infiammatori, il lavoro passato ha anche stabilito che i meccanismi che si verificano più tardi e che sono comuni a entrambi i tipi di diabete potrebbero essere presi di mira separatamente da nuovi farmaci candidati.

RAGE229

In particolare, la glicemia alta genera un numero maggiore di particelle cariche che distruggono i componenti cellulari come il DNA. Questo uccide le cellule, che si sfaldano e versano il loro contenuto, compresi i modelli molecolari associati al danno o DAMPS. Tali “molecole di pericolo” informano il corpo che un tessuto è sotto stress, in alcuni casi attivando RAGE.

Quando un DAMP si aggancia a RAGE sulla superficie esterna di una cellula, cambia la forma del recettore per trasmettere messaggi nel compartimento interno della cellula, il citoplasma. Schmidt e colleghi avevano dimostrato in precedenza che la “coda” citoplasmatica di RAGE (ctRAGE) interagisce con una proteina chiamata DIAPH1 per trasmettere tali messaggi, che alla fine attivano i geni infiammatori.

L’attuale team di ricerca ha esaminato una libreria di 59.000 composti per sviluppare infine RAGE229, il candidato che ha interferito meglio con l’interazione DIAPH1:ctRAGE. 

Utilizzando un test che innesca l’infiammazione nei topi misurata dal gonfiore delle zampe, il team ha dimostrato che quelli trattati con RAGE229 avevano un punteggio di infiammazione significativamente più basso di 2,5 (su una scala da 1 a 5) rispetto a un punteggio di 3,3 nei topi a cui era stato somministrato un solvente inerte, chiamato anche veicolo, utile al confronto.

RAGE229

Altri esperimenti hanno mostrato l’aumento del rischio di infarto nei pazienti con diabete, creato in parte da livelli di infiammazione più elevati. Nei topi maschi con diabete di tipo 1 e un blocco temporaneo di un’arteria coronaria, simulando un attacco di cuore, i ricercatori hanno scoperto che la quantità di muscolo cardiaco morto (volume dell’infarto) a valle di un blocco era del 28% nei topi trattati con RAGE229, contro il 38% dei topi trattati con il solvente inerte.

Successivamente il gruppo di esperti ha incorporato la molecola RAGE229 nel cibo per topi perché l’assunzione alimentare potrebbe misurare meglio la sua capacità di invertire le complicanze a lungo termine come le ferite diabetiche. È stato dimostrato che la glicemia alta e l’infiammazione correlata interferiscono con le cellule che creano tessuto cicatriziale per chiudere le ferite.

Gli studiosi hanno scoperto che la percentuale di chiusura della ferita dopo 21 giorni era del 90 percento nei topi diabetici di tipo 2 maschi trattati con RAGE229, rispetto al 65 percento in quelli trattati con il solvente inerte. Sia i topi maschi che quelli di sesso femminile trattati con RAGE229 hanno avuto anche una guarigione significativamente migliore rispetto ai topi trattati con veicolo a livello microscopico (evidenza istologica).

Il team di ricerca ha anche scoperto che i topi diabetici maschi e femmine di tipo 1 o di tipo 2 alimentati con RAGE229 Chow avevano un danno renale significativamente inferiore rispetto ai topi alimentati con Chow di controllo in base a diverse misure, tra cui la riduzione della sclerosi mesangiale causata dall’infiammazione – accumulo di proteine che riduce la capacità degli organi di filtrare adeguatamente i rifiuti dal flusso sanguigno.

RAGE229

Il RAGE229 utilizzato nel nostro studio non sarà la versione consigliata se dovesse passare agli studi clinici sull’uomo“, ha concluso Schmidt: “Continuiamo a sintetizzare e testare aggressivamente nuovi composti e modifiche chimiche RAGE229. Queste nuove molecole promettono di fornire un farmaco candidato finale con una potenza ottimale nel prossimo futuro“.

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