Fino ad ora, le prove scientifiche sono state inconcludenti riguardo alla capacità del SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID, di replicarsi nella placenta umana. Rispondere a questa domanda, oltre a comprendere la risposta della placenta ad altre infezioni virali durante la gravidanza, è fondamentale per lo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche efficaci sia per la madre che per il bambino.
Al Baylor College of Medicine e al Texas Children’s Hospital, i ricercatori hanno adottato un nuovo approccio per far luce sulle interazioni tra virus e placenta umana. i ricercatori hanno sviluppato una mappa ad alta risoluzione che visualizza una serie di diversi microambienti immunitari nelle placente sane di gravidanze non infette e in quelle di gravidanze affette da infezioni da COVID.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Med.
Placenta umana: ecco lo studio sui microambienti infetti
Usando questa mappa, hanno scoperto che in molte infezioni materne confermate da COVID il virus è stato rilevato nella placenta umana a vari livelli.
In altri casi confermati, non è stata trovata evidenza di replicazione virale nella placenta umana. Hanno anche scoperto una varietà di risposte immunitarie simultanee nelle nicchie della placenta, comprese sia le nicchie antinfiammatorie in cui la replicazione del virus era evidentemente ben controllata, sia le posizioni pro-infiammatorie con concomitante persistenza virale, inclusi diversi casi con danno tissutale significativo alla placenta.
“In precedenza, non era stato ben compreso che la placenta umana comprende una varietà relativamente più diversificata di tipi di cellule, comprese le cellule immunitarie “, ha affermato il primo autore, il dott. laboratorio. “L’obiettivo principale del nostro studio era indagare su come queste cellule immunitarie si organizzano nelle micronicchie della placenta, un primo passo importante per comprendere le interazioni che si verificano tra un virus e le cellule della placenta”.
Il loro approccio all’utilizzo di tecnologie pionieristiche come la “trascrittomica spaziale” consente a loro e ad altri ricercatori sulla gravidanza di iniziare a capire come a volte (ma non sempre) le cellule immunitarie della placenta riescano a controllare la crescita virale e in altre rare occasioni il virus ottiene il sopravvento.
Gli studiosi hanno iniziato creando un catalogo dettagliato dei tipi di cellule nella placenta (chiamato mappa trascrittomica spaziale), che mostra le loro posizioni di espressione genica attiva nelle nicchie della microarchitettura della placenta.
Il team di ricercatori guidato da Aagaard ha generato una mappa placentare ad alta risoluzione utilizzando la trascrittomica a singola cellula, a nucleo singolo e spaziale in analisi coordinate che hanno rivelato microambienti immunitari dinamici nelle placente sane.
Con la mappa in mano, il team ha quindi analizzato le placente delle madri positive al COVID e ha trovato prove a sostegno di tre possibili esiti dell’infezione.
In primo luogo, hanno identificato i casi in cui il virus COVID non è stato trovato nella placenta, suggerendo che il virus è stato eliminato prima di infiltrarsi. In secondo luogo, in altri casi nella placenta erano presenti scarsi livelli di virus associati a scarsa proliferazione virale, una risposta antinfiammatoria e limitati esiti proinfiammatori.
In terzo luogo, in rari casi il virus ha proliferato ampiamente all’interno di nicchie che presentavano anche segni distintivi di una marcata risposta immunitaria pro-infiammatoria e danno tissutale.
“Sulla base di questo entusiasmante lavoro condotto da Barrozo, proponiamo che, nella maggior parte dei casi, la placenta probabilmente risponda a COVID e ad altri virus limitando la replicazione in queste piccole nicchie di microambienti immunitari.
Limitando le risposte immunitarie a un tale livello micro-locale , questi microambienti placentari possono sequestrare la segnalazione infiammatoria e limitare i danni collaterali alle cellule placentari adiacenti e non infette”, ha affermato Aagaard, cattedra Henry ed Emma Meyer in Ostetricia e ginecologia e professore di genetica molecolare e umana, biologia molecolare e cellulare e fisiologia molecolare e biofisica a Baylor.
“Per fortuna, sappiamo che l’esito più comune di qualsiasi infezione virale durante la gravidanza, incluso COVID, è una mamma sana e un bambino non infetto. Sembrerebbe che, il più delle volte, quell’equilibrio microarchitettonico placentare tra pro-infiammazione e anti- l’infiammazione è uniformemente carenata.Tuttavia, il lavoro precedente del nostro team ha dimostrato che casi gravi e morte possono verificarsi con COVID e altre infezioni materne e non devono essere sottovalutati o banalizzati”.
“Vogliamo capire il ruolo di queste nicchie microarchitettoniche nell’armare la placenta per la protezione di quella gravidanza, oltre a dotare il bambino di un sistema immunitario attivo e della capacità di sopravvivere nel mondo COVID in cui sta per nascere”, Barrozo disse.
Aagaard ha aggiunto: “Ci piace pensarlo come un ‘utero con vista’ o un modo per la mamma di dotare il suo bambino in via di sviluppo per nascere nel mondo con un sistema immunitario su misura per combattere i virus che è probabile che sia esposto dopo la nascita”.
La placenta umana, fondamentale per un sano sviluppo dell’embrione, è un organo multiuso con una durata di vita precisa: la durata di una gravidanza. Una nuova ricerca dello Stowers Institute for Medical Research suggerisce che un’ulteriore esplorazione dei ruoli e delle capacità della placenta potrebbe un giorno portare a intuizioni per esiti positivi della gravidanza.
Lo studio pubblicato su Development si concentra su una proprietà unica di molte cellule che compongono la placenta che spiega come queste cellule svolgono ruoli funzionali e fisici essenziali per supportare un embrione in via di sviluppo.
“Dopo la nascita, la placenta viene spesso gettata nella pattumiera medica”, ha spiegato Jennifer Gerton, ricercatrice di Stowers, Ph.D. “Questo lo rende l’organo più trascurato, sottovalutato e poco studiato nella scienza riproduttiva”.
Le cellule placentari sono molto grandi e hanno un’elevata attività metabolica, che consente loro di fungere da barriera fisica e di facilitare lo scambio di nutrienti e ormoni tra mamma e bambino. Nuove intuizioni dalla ricerca condotta sui topi guidata dall’ex ricercatore post-dottorato Vijay Singh, Ph.D., del Gerton Lab, potrebbero aiutare ricercatori e medici a comprendere in modo più dettagliato come la placenta umana supporta gravidanze sane.
“Ci preoccupiamo davvero di condizioni come difetti alla nascita e parto prematuro, ma spesso ci concentriamo esclusivamente sul bambino”, ha affermato Gerton. “Molti di questi problemi che colpiscono il feto hanno origine dalla placenta umana e, finché non ne capiremo di più, ci mancano informazioni vitali”.
Normalmente, quando le cellule si dividono, i loro cromosomi vengono prima duplicati e poi divisi tra le due nuove cellule. La caratteristica distintiva delle cellule placentari identificate qui ha origine da un ciclo cellulare modificato, dove in seguito alla replicazione dei cromosomi, la cellula non si divide e conserva invece un intero set cromosomico extra.
Questo ciclo può verificarsi ripetutamente in modo che le cellule placentari crescano in proporzioni gigantesche con centinaia di copie cromosomiche, una caratteristica chiamata poliploidia.
Mentre alcune cellule placentari erano già note per essere poliploidi, un aspetto sorprendente rivelato nello studio attuale è che molti tipi di cellule in una placenta di topo hanno questa caratteristica. “Quando ogni cellula ha più copie del genoma, ciò le rende molto robuste. Le grandi dimensioni aiutano anche a creare una barriera tra l’embrione in via di sviluppo e la mamma”, ha detto Gerton. “La placenta può essere l’organo più poliploide in un topo femmina incinta, ma sono necessarie ulteriori ricerche sulla poliploidia”.
Le cellule placentari poliploidi sono essenziali per il normale sviluppo della placenta e una placenta sana è vitale per lo sviluppo embrionale e una gravidanza di successo. I problemi con la placenta sono legati alla nascita pretermine, alla crescita fetale limitata, alla preeclampsia e persino alla morte fetale.
La placenta umana svolge varie funzioni tra cui il trasporto dei nutrienti dalla mamma al feto, la produzione di ormoni e cellule del sangue e la protezione dell’embrione in via di sviluppo dal sistema immunitario della madre che altrimenti lo rifiuterebbe.
Lo studio ha rivelato che il ciclo cellulare modificato che controlla la poliploidia è governato da un gene regolatore chiamato Myc che si trova in organismi diversi come moscerini della frutta, topi e umani. Inoltre, Myc supporta la replicazione del DNA e previene l’invecchiamento cellulare prematuro della placenta umana.
Il team ha creato una mutazione genetica in Myc che ha impedito alle cellule di raggiungere la poliploidia nella placenta del topo. “Sulla base del risultato, ipotizziamo che se le cellule placentari umane non raggiungono la poliploidia, ad esempio a causa di tossine ambientali come l’alcol o il fumo di sigaretta, la placenta umana non sarà in grado di svolgere il proprio lavoro e sostenere una gravidanza sana”, ha affermato Gerton.
“Molte persone donano organi per la ricerca scientifica”, ha detto Singh. “Se più genitori sono consapevoli del vantaggio di studiare la placenta umana, forse sarebbero disposti a donare la loro per portare avanti la ricerca”.
“Potremmo imparare molto se si presta maggiore attenzione alla placenta che può essere la causa della malattia in un bambino”, ha detto Gerton. “Mi sento generalmente come scienziati e come società, semplicemente non stiamo dando alla placenta la dovuta considerazione”.
Il laboratorio di Yasuhiro Takashima mostra che le cellule iPS naïve possono essere indotte a formare tutti gli stadi che imitano lo sviluppo iniziale della placenta negli esseri umani.
Il ginecologo Shingo Io sa che durante il parto non ci sarà solo un bambino che lascerà il corpo della madre. Ad unirsi alle grida che portano gioia nella stanza ci sarà un’entità silenziosa, la placenta . Come il bambino, questo tessuto ha iniziato a crescere solo dopo il concepimento, ma poco si sa su come si sviluppa la placenta umana all’interno della madre.
Un nuovo studio di Io, il professore associato junior della CiRA Yasuhiro Takashima e colleghi riporta come le cellule iPS possono essere utilizzate per studiare questo sviluppo. Lo studio è il primo a dimostrare che le cellule iPS hanno questo potenziale e sarà prezioso per comprendere i molti fattori che portano all’aborto spontaneo.
Non importa quanto vecchio o quanto grande, tutti noi abbiamo iniziato come un ovulo fecondato, che non è altro che una singola cellula . Questa cellula crescerà in un embrione, che alla fine porterà a un corpo umano completamente formato . Quella cellula cresce anche nel tessuto extraembrionale che diventa la placenta umana. Sebbene non faccia parte del corpo del bambino, la placenta è essenziale per una crescita sana. Storicamente gettato da parte come un asciugamano insanguinato, ora è studiato intensamente.
“Le anomalie della placenta possono causare seri problemi al bambino e alla madre come aborti spontanei, nati morti e preeclampsia. Sappiamo molto meno dello sviluppo della placenta rispetto allo sviluppo dell’embrione”, ha detto Io, che è anche un dottorato di ricerca. studente e si laureerà con la pubblicazione dell’elaborato.
Le origini della placenta sono attribuite alla regione nota come trofoblasto.
“Molto di ciò che sappiamo sul trofoblasto proviene dal topo, ma ci sono evidenti differenze di specie. Stiamo cercando di generare cellule di trofoblasto da cellule iPS”, ha affermato Io.
Si ritiene che sia le cellule staminali embrionali umane che le cellule iPS rappresentino lo stato dell’embrione subito dopo la gravidanza. La gravidanza inizia approssimativamente quando l’embrione si attacca alla parete uterina della madre. Sebbene il tempo che intercorre tra il concepimento e la gravidanza ammonti solo a diversi giorni, l’embrione ha già subito cambiamenti significativi durante questo periodo, il che significa che le cellule iPS rappresentano uno stadio di sviluppo troppo tardivo per modellare accuratamente il trofoblasto.
Nel 2014, Takashima ha trovato un modo per modulare le cellule iPS in modo che rappresentino uno stadio precedente all’impianto. “Le cellule iPS possono essere raggruppate in stati naïve e innescati. Le cellule iPS di topo sono naturalmente naïve, ma gli esseri umani lo sono. Abbiamo trovato un modo per reimpostare lo stato innescato allo stato naïve”, ha affermato.
Questo ripristino consente alle cellule iPS di essere utilizzate per studiare le prime fasi dello sviluppo umano, perché possono differenziarsi in più tipi di cellule.
Sia le cellule iPS umane naïve che quelle innescate possono produrre cellule che assomigliano al trofoblasto, ma confrontando le espressioni geniche di embrioni umani raccolti da altri gruppi, lo studio ha scoperto che solo le cellule del trofoblasto prodotte da cellule iPS naïve avevano il potenziale per diventare tessuto placentare.
“Le cellule del trofoblasto ottenute da cellule iPS umane naïve hanno continuato a produrre cellule per tutti gli stadi di sviluppo della placenta come il trofoectoderma, il citotrofoblasto, il sinciziotrofoblasto e il trofoblasto extravilloso. Sebbene non possiamo ancora produrre una placenta completa, ciò dimostra che possono essere utilizzate per studiare il fasi iniziali dello sviluppo della placenta umana. Le cellule iPS innescate hanno mostrato caratteri dell’amnion, non della placenta “, ha detto Io.
Si pensa che la transizione dal trofectoderma al citotrofoblasto rappresenti l’impianto nella parete uterina, che Io spiega ha importanti implicazioni sullo studio dello sviluppo sano del bambino.
“Si ritiene che la fase da pre-impianto a post-impianto sia un passo importante nello sviluppo “, ha affermato. “La maggior parte della nostra attenzione è stata rivolta alla comprensione di come l’embrione cresca in un corpo. Ma senza una sana crescita della placenta umana, il bambino non andrà mai a termine. Il nostro studio mostra che le cellule iPS possono essere utilizzate per studiare questo importante passaggio, evitando il bisogno di usare embrioni umani “.
Un nuovo ruolo per la placenta è stato rivelato dagli scienziati dell’Università di Manchester che hanno identificato i siti che immagazzinano e rilasciano gradualmente ossigeno per gli embrioni appena formati nelle settimane successive allo sviluppo del cuore del bambino.
La nuova ricerca rivela come la placenta precoce risolva il problema di fornire ossigeno all’embrione in crescita nel secondo e terzo mese di gravidanza, poiché gradualmente assume questo ruolo dal sacco vitellino.
Gli scienziati dimostrano che mentre la placenta cresce nelle prime settimane, si formano piccoli gruppi di cellule staminali da cui si originano globuli rossi primitivi . Queste cellule sono in grado di raccogliere e immagazzinare ossigeno alle concentrazioni insolitamente basse riscontrate nel sito di impianto.
I vasi sanguigni crescono gradualmente verso questi gruppi cellulari, portando al lento rilascio di globuli rossi carichi di ossigeno all’embrione e mantenendolo rifornito fino a quando non diventa possibile un trasferimento di ossigeno più efficiente quando il sangue materno entra nella placenta alla fine del terzo mese.
Il professor John Aplin, dell’Istituto per lo sviluppo umano dell’Università, ha condotto lo studio. Ha detto: “I primi embrioni dipendono completamente dalla madre per la fornitura di ossigeno, e identificare il modo in cui viene assorbito e distribuito è importante per capire di più su queste prime fasi della vita.
“La placenta umana ha sviluppato una soluzione unica ed elegante a questo problema, in cui il processo di fornitura di ossigeno è intimamente connesso con la crescita della placenta stessa”.
Si credeva che il sacco vitellino fornisse la maggior parte dell’ossigeno in questa fase, ma studi recenti hanno dimostrato che questo diminuisce gradualmente di importanza man mano che l’embrione invecchia. Il cuore inizia a battere intorno alla quarta settimana, ma l’ossigeno è ancora fornito dalla madre.
La nuova ricerca, pubblicata sulla rivista Placenta, ha mostrato come una complessa rete di cellule si sviluppi nella placenta per estrarre questo ossigeno e fornirlo all’embrione. Hanno anche trovato nuovi livelli di dettaglio nelle strutture che collegano i rifornimenti di sangue tra la placenta e l’embrione.
Il progresso è stato reso possibile da nuove tecniche per lo studio dei campioni, che per questo studio sono stati prelevati dalle banche dei tessuti.
Il professor Aplin ha dichiarato: “Il lavoro è stato reso possibile da nuovi approcci all’imaging del tessuto placentare, il che significa che è possibile rivelare maggiori livelli di diversità cellulare e dettaglio: “Ora stiamo scoprendo sempre più informazioni che ci danno una visione migliore delle prime fasi della gravidanza che mai”.
I ricercatori del National Institutes of Health (NIH) e i loro colleghi hanno sviluppato una “placenta-on-a-chip” per studiare il funzionamento interno della placenta umana e il suo ruolo durante la gravidanza. Il dispositivo è stato progettato per imitare, a livello micro, la struttura e la funzione della placenta e modellare il trasferimento dei nutrienti dalla madre al feto. Questo prototipo è uno degli ultimi di una serie di tecnologie organ-on-a-chip sviluppate per accelerare i progressi biomedici.
Lo studio, pubblicato online nel Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine , è stato condotto da un team interdisciplinare di ricercatori dell’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) del NIH, dell’Università della Pennsylvania, della Wayne State University /Detroit Medical Center, Seoul National University e Asan Medical Center in Corea del Sud.
“Riteniamo che questa tecnologia possa essere utilizzata per rispondere a domande a cui è difficile rispondere con gli attuali sistemi di modelli di placenta e contribuire a consentire la ricerca sulla gravidanza e le sue complicanze”, ha affermato Roberto Romero, MD, capo del ramo di ricerca perinatologia del NICHD e uno dei autori dello studio.
La placenta umana è un organo temporaneo che si sviluppa durante la gravidanza ed è la principale interfaccia tra madre e feto. Tra le sue numerose funzioni c’è quella di fungere da “guardia incrociata” per le sostanze che viaggiano tra madre e feto. La placenta aiuta i nutrienti e l’ossigeno a passare al feto e aiuta i prodotti di scarto ad allontanarsi.
Allo stesso tempo, la placenta cerca di impedire che esposizioni ambientali dannose, come batteri, virus e alcuni farmaci, raggiungano il feto. Quando la placenta non funziona correttamente, la salute sia della mamma che del bambino ne risente.
I ricercatori hanno cercato di capire come la placenta gestisce tutto questo traffico, trasportando alcune sostanze e bloccandone altre. Questa conoscenza potrebbe un giorno aiutare i medici a valutare meglio la salute della placenta e, in ultima analisi, a migliorare la gravidanza .
Tuttavia, lo studio della placenta negli esseri umani è impegnativo: richiede tempo, è soggetto a una grande variabilità e potenzialmente rischioso per il feto. Per questi motivi, gli studi precedenti sul trasporto placentare si sono basati in gran parte su modelli animali e su cellule umane coltivate in laboratorio. Questi metodi hanno fornito informazioni utili, ma sono limitati su quanto bene possano imitare i processi fisiologici negli esseri umani.
I ricercatori hanno creato la tecnologia placenta-on-a-chip per affrontare queste sfide, utilizzando cellule umane in una struttura che ricorda più da vicino la barriera materno-fetale della placenta. Il dispositivo è costituito da una membrana semipermeabile tra due minuscole camere, una piena di cellule materne derivate da una placenta umana partorita e l’altra piena di cellule fetali derivate da un cordone ombelicale.
Dopo aver disegnato la struttura del modello, i ricercatori ne hanno testato il funzionamento valutando il trasferimento di glucosio (sostanza prodotta dall’organismo durante la conversione dei carboidrati in energia) dal compartimento materno a quello fetale. Il riuscito trasferimento del glucosio nel dispositivo rispecchiava ciò che accade nel corpo.
“Il chip potrebbe consentirci di fare esperimenti in modo più efficiente ea un costo inferiore rispetto agli studi sugli animali”, ha affermato il dott. Romero. “Con ulteriori miglioramenti, speriamo che questa tecnologia possa portare a una migliore comprensione dei normali processi placentari e dei disturbi placentari”.