I ricercatori hanno utilizzato tecniche di intelligenza artificiale per accelerare enormemente la ricerca di trattamenti per la malattia di Parkinson. Gli studiosi dell’Università di Cambridge hanno progettato e utilizzato una strategia basata sull’intelligenza artificiale per identificare i composti che bloccano l’aggregazione, o aggregazione, dell’alfa-sinucleina.
I risultati della ricerca sono stati riportati sulla rivista Nature Chemical Biology.
Utilizzare l’AI per sviluppare nuove terapie per la malattia di Parkinson
Il team ha utilizzato tecniche di apprendimento automatico per esaminare rapidamente una libreria chimica contenente milioni di voci e ha identificato cinque composti altamente potenti per ulteriori indagini.
Il morbo di Parkinson colpisce più di sei milioni di persone in tutto il mondo e si prevede che tale numero triplicherà entro il 2040. Attualmente non sono disponibili trattamenti modificanti la malattia per questa condizione. Il processo di screening di grandi librerie chimiche per individuare i farmaci candidati , che deve avvenire molto prima che i potenziali trattamenti possano essere testati sui pazienti, è enormemente dispendioso in termini di tempo e denaro, e spesso non ha successo.
Utilizzando l’apprendimento automatico, i ricercatori sono stati in grado di accelerare il processo di screening iniziale di dieci volte e ridurre i costi di mille volte, il che potrebbe significare che i potenziali trattamenti per il morbo di Parkinson raggiungono i pazienti molto più velocemente.
Il Parkinson è la condizione neurologica in più rapida crescita in tutto il mondo. Nel Regno Unito, a una persona su 37 in vita oggi verrà diagnosticato il morbo di Parkinson nel corso della sua vita.
Oltre ai sintomi motori, la malattia può colpire anche il sistema gastrointestinale, il sistema nervoso , il sonno, l’umore e le funzioni cognitive e può contribuire a una ridotta qualità della vita e a una disabilità significativa.
Le proteine sono responsabili di importanti processi cellulari, ma quando le persone hanno il Parkinson, queste proteine si alterano e causano la morte delle cellule nervose. Quando le proteine si ripiegano male, possono formare cluster anomali chiamati corpi di Lewy, che si accumulano all’interno delle cellule cerebrali impedendo loro di funzionare correttamente.
“Una strada per cercare potenziali trattamenti per il morbo di Parkinson richiede l’identificazione di piccole molecole in grado di inibire l’aggregazione dell’alfa-sinucleina, una proteina strettamente associata alla malattia”, ha affermato il professor Michele Vendruscolo del Dipartimento di Chimica Yusuf Hamied, che ha condotto la ricerca. “Ma questo è un processo estremamente dispendioso in termini di tempo: anche solo l’identificazione di un candidato principale per ulteriori test può richiedere mesi o addirittura anni.”
Sebbene siano attualmente in corso studi clinici per il morbo di Parkinson, non è stato approvato alcun farmaco modificante la malattia, riflettendo l’incapacità di colpire direttamente le specie molecolari che causano la malattia.
Questo è stato un grosso ostacolo nella ricerca sul Parkinson, a causa della mancanza di metodi per identificare i bersagli molecolari corretti e interagire con essi. Questo divario tecnologico ha gravemente ostacolato lo sviluppo di trattamenti efficaci.
Il team di Cambridge ha sviluppato un metodo di apprendimento automatico in cui vengono vagliate librerie chimiche contenenti milioni di composti per identificare piccole molecole che si legano agli aggregati amiloidi e ne bloccano la proliferazione.
Un piccolo numero di composti di alto livello è stato poi testato sperimentalmente per selezionare gli inibitori più potenti dell’aggregazione. Le informazioni ottenute da questi test sperimentali sono state reinserite nel modello di apprendimento automatico in modo iterativo, in modo che dopo poche iterazioni siano stati identificati composti altamente potenti.
“Invece di effettuare uno screening sperimentale, eseguiamo uno screening computazionale”, ha affermato Vendruscolo, co-direttore del Center for Misfolding Diseases. “Utilizzando la conoscenza acquisita dallo screening iniziale con il nostro modello di apprendimento automatico , siamo stati in grado di addestrare il modello a identificare le regioni specifiche su queste piccole molecole responsabili del legame, quindi possiamo ripetere lo screening e trovare molecole più potenti.”
Utilizzando questo metodo, il team di Cambridge ha sviluppato composti mirati alle tasche sulle superfici degli aggregati, responsabili della proliferazione esponenziale degli aggregati stessi. Questi composti sono centinaia di volte più potenti e molto più economici da sviluppare rispetto a quelli precedentemente segnalati.
“L’apprendimento automatico sta avendo un impatto reale sul processo di scoperta dei farmaci: sta accelerando l’intero processo di identificazione dei candidati più promettenti”, ha affermato Vendruscolo. “Per noi questo significa che possiamo iniziare a lavorare su più programmi di scoperta di farmaci, invece che su uno solo. È possibile fare così tanto grazie alla massiccia riduzione sia dei tempi che dei costi: è un momento entusiasmante”.
Trattare l’Alzheimer, il Parkinson, il diabete di tipo 2 eliminando l’aggregazione proteica nel cervello e nel pancreas
I ricercatori della Purdue University hanno mosso i primi passi per curare il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e il diabete di tipo 2 creando numerosi composti in attesa di brevetto che hanno dimostrato di inibire l’aggregazione proteica associata a tali malattie.
Secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, ben il 95% dei circa 38 milioni di americani con diabete hanno il diabete di tipo 2 e ben 5,8 milioni di americani convivevano con l’Alzheimer nel 2020. La Fondazione Parkinson riferisce che quasi 1 milione di americani sono affetti da diabete. convivere con il Parkinson.
Jessica Sonia Fortin è assistente professore di scienze mediche di base, fisiologia e farmacologia presso il College of Veterinary Medicine e membro del Purdue Institute for Drug Discovery. Dirige un team che lavora alla preparazione di nuovi composti di piccole molecole e alla loro validazione attraverso studi in vitro per inibire l’aggregazione di diverse proteine.
L’Alzheimer e il Parkinson sono le due malattie neurologiche più comuni. I sintomi includono declino cognitivo, disturbi del movimento e morte prematura. Il diabete di tipo 2 è una malattia endocrina che può portare a disturbi circolatori, nervosi e immunitari.
Lo sviluppo di queste malattie ha una caratteristica comune: l’aggregazione delle proteine, compresi alcuni ormoni.
“Nel diabete di tipo 2, circa il 70% dei casi coinvolge un ormone chiamato polipeptide amiloide delle isole, o IAPP, che si accumula nel pancreas”, ha detto Fortin. “Il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson sono associati all’accumulo di grumi in regioni specifiche del cervello causati rispettivamente da proteine chiamate tau e alfa-sinucleina.
“Alcune forme di demenza sono caratterizzate dalla presenza sia di tau che di alfa-sinucleina aggregate nel cervello. Esiste anche un’interconnessione tra diabete di tipo 2 e malattie neurodegenerative: studi recenti hanno trovato più di una proteina aggregata nel pancreas e nel cervello, indicativo dei cosiddetti effetti di ‘semina incrociata’ di queste proteine deformi.”
Fortin ha affermato che i metodi attuali per trattare queste malattie si concentrano sull’alleviare i sintomi. Ma lei e i suoi colleghi stanno prendendo di mira la IAPP, la tau e l’alfa-sinucleina per trattare le cause sottostanti. Ha affermato che un approccio multi-target sarebbe l’opzione migliore per queste malattie croniche .
“Il nostro obiettivo è offrire terapie basate su piccole molecole che non solo prevengano l’aggregazione, ma disaggregino anche i gruppi già esistenti”, ha affermato Fortin. “Il corpo può quindi eliminare questi sottoprodotti e la duplice azione di questi composti può impedire la ridistribuzione dei grumi lungo i vasi sanguigni ; il rischio di tale ridistribuzione è l’emorragia intracranica nel cervello.”
Fortin e i suoi colleghi hanno sintetizzato una libreria di composti di piccole molecole con strutture chimiche simili per il trattamento dell’Alzheimer e del Parkinson. Hanno misurato l’attività dei composti per inibire l’aggregazione proteica a livello micromolare, ovvero un milionesimo di mole per litro.
“Due composti hanno inibito in modo significativo la formazione di oligomeri, che sono polimeri che hanno relativamente poche unità ripetitive”, ha detto Fortin. “Questi composti attraversano la barriera emato-encefalica e raggiungono il cervello in modelli di roditori, il che rappresenta un grande passo avanti. Bloccano la formazione di inclusioni, che sono formate dall’aggregazione dell’alfa-sinucleina, in un modello cellulare gestito da il mio collaboratore, Ulf Dettmer al Brigham and Women’s Hospital e alla Harvard Medical School. Stiamo cercando finanziamenti per comprendere i precisi meccanismi d’azione di questi piccoli terminatori di oligomeri.”
Fortin ha affermato che i ricercatori potrebbero somministrare questi composti sviluppati dalla Purdue lungo vari percorsi combinandoli con trasportatori farmaceutici come lattosio, mannitolo e cellulosa microcristallina.
“Questa strategia si dimostra promettente come terapia di trattamento del passo successivo per il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson”, ha affermato Fortin. “Mostra anche potenziale adattabilità per altre malattie neurodegenerative analoghe come la malattia di Huntington , la demenza a corpi di Lewy, l’encefalopatia traumatica cronica, o CTE, e le encefalopatie spongiformi trasmissibili, o TSE.”
Fortin e i suoi colleghi hanno scoperto tre composti di piccole molecole che inibiscono la formazione di IAPP, che si aggrega nel pancreas di molti pazienti affetti da diabete di tipo 2.
“Queste piccole molecole hanno ridotto l’aggregazione di IAPP a circa 25-100 micromolari dopo un’ora. Inibiscono anche la formazione di oligomeri di IAPP”, ha detto Fortin. “Queste molecole agiscono sulla forma umana e felina dell’IAPP e potrebbero essere sviluppate ulteriormente per il diabete umano e felino. Non sono tossiche per le linee cellulari beta cancerose di topi e ratti. I meccanismi della loro azione sono ancora oggetto di studio.”
Fortin e il suo team continueranno a sviluppare entrambe le linee di trattamento presso i laboratori del College of Veterinary Medicine e del Purdue Institute for Drug Discovery.
“Condurremo ulteriori studi di prova, concentrandoci sull’ottimizzazione dell’effetto dei composti”, ha affermato Fortin. “Studieremo anche la farmacocinetica e la farmacodinamica dei composti, ovvero il modo in cui si muovono all’interno del corpo e quali effetti hanno sul corpo. I dati preliminari hanno dimostrato che cinque composti rappresentativi erano presenti nel cervello dopo l’iniezione nei topi.”
È possibile la prevenzione del morbo di Parkinson?
Gli scienziati dell’Università di Bath, nel Regno Unito, hanno perfezionato una molecola che si dimostra promettente nella prevenzione del morbo di Parkinson e ha il potenziale per essere sviluppata in un farmaco per il trattamento di questa malattia neurodegenerativa mortale.
Il professor Jody Mason, che ha guidato la ricerca presso il Dipartimento di biologia e biochimica di Bath, ha dichiarato: “C’è ancora molto lavoro da fare, ma questa molecola ha il potenziale per essere un precursore di un farmaco. Oggi ci sono solo farmaci per trattare i sintomi del Parkinson: speriamo di sviluppare un farmaco che possa riportare le persone in buona salute anche prima che si manifestino i sintomi.”
La malattia di Parkinson è caratterizzata da un “misfolding” di una proteina specifica presente nelle cellule umane , dove si aggrega e non funziona correttamente. La proteina alfa-sinucleina (αS) è abbondante in tutto il cervello umano . Dopo il ripiegamento errato si accumula in grandi masse, note come corpi di Lewy. Queste masse sono costituite da aggregati αS che sono tossici per le cellule cerebrali produttrici di dopamina, causandone la morte.
È questo calo nella segnalazione della dopamina che innesca i sintomi della malattia di Parkinson, poiché i segnali che si trasmettono dal cervello al corpo diventano rumorosi, portando ai caratteristici tremori osservati nei malati.
Precedenti sforzi per individuare e “disintossicare” la neurodegenerazione indotta da αS hanno visto gli scienziati analizzare una vasta libreria di peptidi (catene corte di amminoacidi, gli elementi costitutivi delle proteine) per trovare il miglior candidato per prevenire il ripiegamento errato di αS. Dei 209.952 peptidi esaminati in lavori precedenti dagli scienziati di Bath, il peptide 4554W si è mostrato il più promettente, inibendo l’aggregazione di αS in forme patologiche tossiche in esperimenti di laboratorio in soluzioni e su cellule vive.
Nel loro ultimo lavoro, questo stesso gruppo di scienziati ha modificato il peptide 4554W per ottimizzarne la funzione. La nuova versione della molecola, 4654W(N6A), contiene due modifiche alla sequenza amminoacidica parentale e ha dimostrato di essere significativamente più efficace nel ridurre il ripiegamento errato, l’aggregazione e la tossicità di αS. Anche se la molecola modificata continuasse ad avere successo negli esperimenti di laboratorio, la cura per la malattia sarebbe ancora lontana molti anni.
Il dottor Richard Meade, l’autore principale dello studio, afferma che “i tentativi precedenti di inibire l’aggregazione dell’alfa-sinucleina con farmaci a piccole molecole sono stati infruttuosi poiché sono troppo piccoli per inibire interazioni proteiche così grandi. Questo è il motivo per cui i peptidi sono una buona opzione, perché essi sono abbastanza grandi da impedire l’aggregazione della proteina ma abbastanza piccoli da poter essere utilizzati come farmaco. L’efficacia del peptide 4654W(N6A) sull’aggregazione dell’alfa-sinucleina e sulla sopravvivenza cellulare nelle colture è molto entusiasmante, poiché evidenzia che ora sappiamo dove farlo. mirato sulla proteina alfa-sinucleina per sopprimerne la tossicità.
Questa ricerca non solo porterà allo sviluppo di nuovi trattamenti per prevenire la malattia, ma sta anche scoprendo i meccanismi fondamentali della malattia stessa, migliorando la nostra comprensione del motivo per cui la proteina si ripiega male nel cervello. primo posto.”
Il professor Mason ha aggiunto che “la prossima volta lavoreremo su come portare questo peptide in clinica. Dobbiamo trovare modi per modificarlo ulteriormente in modo che sia più simile a un farmaco e possa attraversare le membrane biologiche ed entrare nelle cellule del cervello”. Ciò potrebbe significare abbandonare gli amminoacidi presenti in natura verso molecole prodotte in laboratorio.”
Questa ricerca ha implicazioni anche per il morbo di Alzheimer, il diabete di tipo 2 e altre gravi malattie umane in cui i sintomi sono innescati dall’errato ripiegamento delle proteine.
La dottoressa Rosa Sancho, responsabile della ricerca presso l’Alzheimer’s Research UK, ha affermato che “trovare modi per impedire all’alfa-sinucleina di diventare cellule cerebrali tossiche e dannose potrebbe evidenziare un nuovo percorso per i futuri farmaci per fermare malattie devastanti come il Parkinson e la demenza con corpi di Lewy”.
“Siamo lieti di aver sostenuto questo importante lavoro per sviluppare una molecola in grado di impedire il ripiegamento errato dell’alfa-sinucleina. La molecola è stata testata nelle cellule in laboratorio e avrà bisogno di ulteriore sviluppo e test prima di poter essere trasformata in un trattamento. Questo Il processo richiederà diversi anni, ma è una scoperta promettente che potrebbe aprire la strada a un nuovo farmaco in futuro.”
“Attualmente non sono disponibili trattamenti modificanti la malattia per il morbo di Parkinson o la demenza a corpi di Lewy, motivo per cui è così importante continuare a investire nella ricerca per tutti coloro che convivono con queste malattie”.
Alzheimer e Parkinson stimolati dallo stesso enzima
La malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson non sono la stessa cosa. Colpiscono diverse regioni del cervello e hanno fattori di rischio genetici e ambientali distinti.
A livello biochimico, queste due malattie neurodegenerative iniziano ad assomigliarsi. È così che gli scienziati dell’Emory guidati da Keqiang Ye, PhD, sono arrivati a un potenziale bersaglio farmacologico per il Parkinson.
Sia nell’Alzheimer (AD) che nel Parkinson (PD), una proteina appiccicosa forma grumi tossici nelle cellule cerebrali . Nell’AD, il piantagrane all’interno delle cellule è chiamato tau, che costituisce i grovigli neurofibrillari. Nella malattia di Parkinson, la proteina appiccicosa è l’alfa-sinucleina , che forma i corpi di Lewy.
Ye e i suoi colleghi avevano precedentemente identificato un enzima (l’asparagina endopeptidasi o AEP) che taglia la tau in un modo da renderla più appiccicosa e tossica. I farmaci che inibiscono l’AEP hanno effetti benefici nei modelli animali di Alzheimer.
“Nel Parkinson, l’alfa-sinucleina si comporta in modo molto simile alla Tau nell’Alzheimer”, dice Ye. “Abbiamo pensato che se l’AEP tagliasse la Tau, è molto probabile che taglierebbe anche l’alfa-sinucleina.”
Una parte particolare di alfa-sinucleina prodotta dalle forbici dell’AEP può essere trovata in campioni di tessuto cerebrale di pazienti con malattia di Parkinson, ma non in campioni di controllo, ha scoperto il team di Ye.
Nei campioni cerebrali di controllo l’AEP era confinato ai lisosomi, parti della cellula con una funzione di smaltimento dei rifiuti. Ma nei campioni PD, l’AEP fuoriusciva dai lisosomi verso il resto della cellula.
I ricercatori hanno anche osservato che il pezzo di alfa-sinucleina generato dall’AEP ha maggiori probabilità di aggregarsi in grumi rispetto all’intera proteina ed è più tossico se introdotto nelle cellule o nel cervello dei topi. Inoltre, l’alfa-sinucleina è mutata in modo che l’AEP non possa tagliarla ed è meno tossica.
Ye avverte che l’AEP non è l’unico enzima che taglia l’alfa-sinucleina in vari pezzi tossici, e che la proteina alfa-sinucleina intera è ancora in grado di aggregarsi e causare danni. Tuttavia, afferma che il suo team si sta muovendo verso la sperimentazione di farmaci che inibiscono l’AEP nei modelli animali di Parkinson.
Il Parkinson è in parte una malattia autoimmune?
I ricercatori hanno trovato la prova diretta che l’autoimmunità, in cui il sistema immunitario attacca i tessuti del corpo, svolge un ruolo nella malattia di Parkinson, il disturbo neurodegenerativo del movimento. I risultati sollevano la possibilità che la morte dei neuroni nel morbo di Parkinson possa essere prevenuta mediante terapie che attenuano la risposta immunitaria.
Lo studio, condotto da scienziati del Columbia University Medical Center (CUMC) e del La Jolla Institute for Allergy and Immunology, è stato pubblicato oggi su Nature .
“L’idea che un sistema immunitario malfunzionante contribuisca al morbo di Parkinson risale a quasi 100 anni fa”, ha affermato il co-leader dello studio David Sulzer, PhD, professore di neurobiologia (in psichiatria, neurologia e farmacologia) al CUMC.
“Fino ad ora nessuno era riuscito a unire i punti. I nostri risultati mostrano che due frammenti di alfa-sinucleina, una proteina che si accumula nelle cellule cerebrali delle persone con Parkinson, possono attivare le cellule T coinvolte negli attacchi autoimmuni.
“Resta da vedere se la risposta immunitaria all’alfa-sinucleina sia una causa iniziale del morbo di Parkinson o se contribuisca alla morte neuronale e al peggioramento dei sintomi dopo l’insorgenza della malattia”, ha affermato il co-leader dello studio Alessandro Sette, dottor Biol. . Sci., professore presso il Centro per le malattie infettive presso l’Istituto di allergia e immunologia di La Jolla a La Jolla, in California.
“Questi risultati, tuttavia, potrebbero fornire un test diagnostico tanto necessario per la malattia di Parkinson e potrebbero aiutarci a identificare gli individui a livello rischio o nelle fasi iniziali della malattia.”
Una volta gli scienziati pensavano che i neuroni fossero protetti dagli attacchi autoimmuni. Tuttavia, in uno studio del 2014, il laboratorio del dottor Sulzer ha dimostrato che i neuroni della dopamina (quelli affetti dal morbo di Parkinson) sono vulnerabili perché hanno proteine sulla superficie cellulare che aiutano il sistema immunitario a riconoscere le sostanze estranee. Di conseguenza, hanno concluso, le cellule T avevano il potenziale di confondere i neuroni danneggiati dal morbo di Parkinson per invasori stranieri.
Lo studio ha scoperto che le cellule T possono essere indotte con l’inganno a pensare che i neuroni della dopamina siano estranei a causa dell’accumulo di proteine alfa-sinucleina danneggiate, una caratteristica chiave della malattia di Parkinson. “Nella maggior parte dei casi di Parkinson, i neuroni della dopamina si riempiono di strutture chiamate corpi di Lewy, che sono principalmente composti da una forma mal ripiegata di alfa-sinucleina”, ha affermato il dottor Sulzer.
Nello studio, i ricercatori hanno esposto campioni di sangue di 67 pazienti affetti da morbo di Parkinson e 36 controlli sani di pari età a frammenti di alfa-sinucleina e altre proteine presenti nei neuroni.
Hanno analizzato i campioni per determinare quali frammenti proteici, se presenti, hanno innescato una risposta immunitaria. Nei campioni di sangue dei controlli è stata osservata una scarsa attività delle cellule immunitarie.
Al contrario, le cellule T nei campioni di sangue dei pazienti, che apparentemente erano state preparate a riconoscere l’alfa-sinucleina dall’esposizione passata, hanno mostrato una forte risposta ai frammenti proteici.
In particolare, la risposta immunitaria è stata associata a una forma comune di un gene presente nel sistema immunitario, il che potrebbe spiegare perché molte persone con malattia di Parkinson portano questa variante genetica.
Il dottor Sulzer ipotizza che l’autoimmunità nella malattia di Parkinson si manifesti quando i neuroni non sono più in grado di liberarsi dell’alfa-sinucleina anormale. “Le cellule giovani e sane si scompongono e riciclano le proteine vecchie o danneggiate”, ha affermato. “Ma quel processo di riciclaggio diminuisce con l’età e con alcune malattie, incluso il Parkinson.
Se l’alfa-sinucleina anormale inizia ad accumularsi e il sistema immunitario non l’ha mai visto prima, la proteina potrebbe essere scambiata per un agente patogeno che deve essere attaccato. “
I laboratori Sulzer e Sette stanno ora analizzando queste risposte in altri pazienti e stanno lavorando per identificare i passaggi molecolari che portano alla risposta autoimmune in modelli animali e cellulari.
“I nostri risultati aumentano la possibilità che un approccio immunoterapico possa essere utilizzato per aumentare la tolleranza del sistema immunitario all’alfa-sinucleina, il che potrebbe aiutare a migliorare o prevenire il peggioramento dei sintomi nei pazienti con malattia di Parkinson”, ha affermato il dottor Sette.
