Il numero di persone affette da obesità è quasi triplicato dal 1975, provocando un’epidemia mondiale. Mentre fattori legati allo stile di vita come la dieta e l’esercizio fisico svolgono un ruolo nello sviluppo e nella progressione dell’obesità, gli scienziati sono giunti a comprendere che l’obesità è anche associata ad anomalie metaboliche intrinseche.
I ricercatori della School of Medicine dell’Università della California, a San Diego, hanno gettato nuova luce su come l’obesità colpisce i nostri mitocondri, le importantissime strutture produttrici di energia delle nostre cellule.
In uno studio i ricercatori hanno scoperto che quando i topi venivano nutriti con una dieta ricca di grassi , i mitocondri all’interno delle loro cellule adipose si rompevano in mitocondri più piccoli con ridotta capacità di bruciare i grassi.
Inoltre, hanno scoperto che questo processo è controllato da un singolo gene. Eliminando questo gene dai topi, sono stati in grado di proteggerli dall’aumento di peso eccessivo, anche quando seguivano la stessa dieta ricca di grassi degli altri topi.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Nature Metabolism.
Quando l’obesità è legata a malattie metaboliche
“Il sovraccarico calorico dovuto all’eccesso di cibo può portare ad un aumento di peso e innesca anche una cascata metabolica che riduce il consumo di energia, peggiorando ulteriormente l’obesità”, ha affermato Alan Saltiel, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Medicina della Scuola di Medicina della UC San Diego. “Il gene che abbiamo identificato è una parte fondamentale della transizione dal peso sano all’obesità”.
L’obesità, che colpisce oltre il 40% degli adulti negli Stati Uniti, si verifica quando il corpo accumula troppo grasso, che viene immagazzinato principalmente nel tessuto adiposo . Il tessuto adiposo fornisce normalmente importanti benefici meccanici ammortizzando gli organi vitali e fornendo isolamento. Ha anche importanti funzioni metaboliche, come il rilascio di ormoni e altre molecole di segnalazione cellulare che istruiscono altri tessuti a bruciare o immagazzinare energia.
Nel caso di squilibri calorici come l’obesità, la capacità delle cellule adipose di bruciare energia inizia a diminuire, motivo per cui può essere difficile per le persone obese perdere peso. Il modo in cui iniziano queste anomalie metaboliche è uno dei più grandi misteri che circondano l’obesità.
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno nutrito i topi con una dieta ricca di grassi e hanno misurato l’impatto di questa dieta sui mitocondri delle loro cellule adipose , strutture all’interno delle cellule che aiutano a bruciare i grassi. Hanno scoperto un fenomeno insolito. Dopo aver consumato una dieta ricca di grassi, i mitocondri in alcune parti del tessuto adiposo dei topi sono andati incontro a frammentazione, dividendosi in molti mitocondri più piccoli e inefficaci che bruciavano meno grassi.
Oltre a scoprire questo effetto metabolico, hanno anche scoperto che è guidato dall’attività di una singola molecola, chiamata RaIA. RaIA ha molte funzioni, incluso aiutare a scomporre i mitocondri quando non funzionano correttamente. La nuova ricerca suggerisce che quando questa molecola è iperattiva, interferisce con il normale funzionamento dei mitocondri , innescando problemi metabolici associati all’obesità.
“In sostanza, l’attivazione cronica di RaIA sembra svolgere un ruolo fondamentale nel sopprimere il dispendio energetico nel tessuto adiposo obeso”, ha affermato Saltiel. “Comprendendo questo meccanismo, siamo un passo avanti verso lo sviluppo di terapie mirate che potrebbero affrontare l’aumento di peso e le disfunzioni metaboliche associate aumentando la combustione dei grassi”.
Eliminando il gene associato al RaIA, i ricercatori sono riusciti a proteggere i topi dall’aumento di peso indotto dalla dieta. Scavando più a fondo nella biochimica in gioco, i ricercatori hanno scoperto che alcune delle proteine colpite dal RaIA nei topi sono analoghe alle proteine umane associate all’obesità e alla resistenza all’insulina , suggerendo che meccanismi simili potrebbero guidare l’obesità umana.
“Il confronto diretto tra la biologia fondamentale che abbiamo scoperto e i risultati clinici reali sottolinea la rilevanza dei risultati per gli esseri umani e suggerisce che potremmo essere in grado di contribuire a trattare o prevenire l’obesità prendendo di mira il percorso RaIA con nuove terapie”, ha affermato Saltiel. “Stiamo appena iniziando a comprendere il complesso metabolismo di questa malattia, ma le possibilità future sono entusiasmanti”.
Un team di scienziati dell’Università della California, Irvine, ha scoperto un nuovo approccio farmacologico per attenuare la disfunzione mitocondriale che guida l’obesità indotta dalla dieta. I risultati del loro studio sono stati pubblicati recentemente sulla rivista EMBO Molecular Medicine .
Consumare una dieta ricca di grassi può portare all’obesità e a disturbi metabolici come il diabete e il fegato grasso. Il palmitato, un grasso abbondante nella dieta occidentale, innesca la disfunzione metabolica provocando un’eccessiva fissione mitocondriale all’interno delle cellule. I mitocondri svolgono un ruolo cruciale nella produzione di energia di una cellula, ma coordinano anche le risposte allo stress cellulare. Una fissione mitocondriale eccessiva compromette la loro funzione, minando il metabolismo e aumentando i sottoprodotti tossici associati alla resistenza all’insulina in alcuni tipi di tessuti.
“Eleganti studi genetici sui topi mostrano che mantenere le reti mitocondriali in uno stato fuso può superare l’obesità indotta da una dieta ad alto contenuto di grassi. Il nostro studio utilizza una piccola molecola per rimodellare i mitocondri in più tessuti contemporaneamente, invertendo l’obesità e correggendo la malattia metabolica anche se i topi continuano consumare una dieta malsana”, ha affermato l’autore senior Aimee Edinger, membro del cancelliere dell’UCI e professore di biologia cellulare e dello sviluppo.
La professoressa Edinger e il suo team hanno utilizzato lo sfingolipide sintetico brevettato SH-BC-893, idrosolubile e biodisponibile per via orale, per inibire il traffico di proteine endolisosomiali necessarie per la fissione mitocondriale.
Lo studio è stato condotto utilizzando esperimenti in vitro e un modello murino di obesità indotta da una dieta ricca di grassi. I ricercatori hanno osservato che SH-BC-893 previene la disfunzione mitocondriale nel fegato, nel cervello e nel tessuto adiposo bianco dei topi che seguono una dieta occidentale.
Di conseguenza, i livelli circolanti degli ormoni metabolici critici, leptina e adiponectina, si sono normalizzati portando alla perdita di peso, a una migliore gestione del glucosio e alla regressione della malattia del fegato grasso nonostante l’accesso continuo a cibi ricchi di grassi.
“Gli squilibri negli ormoni leptina e adiponectina che accompagnano l’obesità creano una dura battaglia per le persone che cercano di perdere peso. Avere troppa leptina può aumentare l’appetito mentre una scarsa attività dell’adiponectina è collegata a molte malattie metaboliche.
Come o perché non è del tutto chiaro, ma lo stato dei mitocondri può essere un collegamento importante tra questi ormoni e l’obesità”, ha affermato Elizabeth Selwan, ex ricercatrice laureata presso il Dipartimento di biologia cellulare e dello sviluppo dell’UCI e co-autrice principale dello studio.
I risultati dello studio suggeriscono che SH-BC-893 potrebbe essere una terapia promettente per la gestione dell’obesità indotta dalla dieta. Gli autori hanno riscontrato che il farmaco è sicuro ed efficace nel modello murino e intendono approfondire ulteriormente lo studio del composto per un possibile utilizzo nei pazienti umani.
“Questo composto funziona attraverso una nuova modalità d’azione: se fosse sicuro ed efficace negli esseri umani, offrirebbe una nuova strategia di perdita di peso che potrebbe anche essere combinata con altri trattamenti”, ha affermato il professor Edinger.
Il meccanismo responsabile della gestione dell’energia nel tessuto adiposo funziona male nell’obesità. Nello studio, è stata osservata una chiara riduzione dell’attività dei geni mitocondriali nell’obesità nel tessuto adiposo, mentre un cambiamento simile a livello del genoma nei mitocondri muscolari era minore. Un legame con effetti avversi sulla salute è stato identificato solo nei mitocondri del tessuto adiposo.
I ricercatori dell’Unità di ricerca sull’obesità dell’Università di Helsinki hanno scoperto che l’obesità riduce chiaramente l’espressione genetica mitocondriale nel tessuto grasso , o tessuto adiposo . I mitocondri sono importanti centrali elettriche cellulari che elaborano tutto il nostro apporto energetico. Se i percorsi associati alla scomposizione dei nutrienti sono lenti, i cambiamenti possono spesso avere conseguenze sulla salute.
Allo studio condotto presso l’Università di Helsinki hanno partecipato complessivamente 49 coppie di gemelli identici discordanti per peso corporeo : ne è stata studiata nel dettaglio la composizione corporea e il metabolismo e sono state raccolte biopsie del tessuto adiposo e muscolare. Nello studio sono state utilizzate diverse tecniche per analizzare l’espressione genica dell’intero genoma, il proteoma e il metaboloma.
Secondo i risultati, i percorsi responsabili del metabolismo mitocondriale nel tessuto adiposo sono stati notevolmente ridotti dall’obesità. Poiché i mitocondri sono fondamentali per la produzione di energia cellulare, la loro funzione ridotta può mantenere l’obesità. Per la prima volta, lo studio ha anche confrontato gli effetti dell’obesità specificamente sui mitocondri nel tessuto muscolare di queste coppie di gemelli identici: anche i mitocondri muscolari sono risultati stonati, ma il cambiamento era meno netto che nel tessuto adiposo.
Lo studio ha fornito prove evidenti di una connessione tra la scarsa prestazione dei mitocondri del tessuto adiposo e uno stato proinfiammatorio. Inoltre, i risultati indicano che i cambiamenti metabolici nel tessuto adiposo sono associati ad un aumento dell’accumulo di grasso nel fegato, a disturbi prediabetici del metabolismo del glucosio e dell’insulina, nonché del colesterolo.
“Se i mitocondri, le centrali elettriche cellulari, vengono paragonati al motore di un’auto, si potrebbe dire che la potenza erogata diminuisce all’aumentare del peso. Un motore mitocondriale a bassa potenza può anche generare fumi di scarico tossici, che possono causare uno stato proinfiammatorio nel tessuto adiposo. tessuti e, di conseguenza, l’insorgenza di malattie associate all’obesità”, afferma il professor Kirsi Pietiläinen dell’Unità di ricerca sull’obesità dell’Università di Helsinki.
“Ciò che sorprende è che le vie mitocondriali nei muscoli non avevano alcuna associazione con questi effetti avversi sulla salute”, aggiunge Pietiläinen.
Nello studio sono stati osservati cambiamenti nella funzione mitocondriale anche nel metabolismo degli aminoacidi. Il metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata, essenziali per l’uomo, è risultato indebolito nei mitocondri sia del tessuto adiposo che del tessuto muscolare .
“Questa scoperta è stata di particolare importanza perché la ridotta scomposizione di questi aminoacidi e la conseguente maggiore concentrazione nel sangue sono stati direttamente collegati anche ai cambiamenti prediabetici e all’accumulo di grasso nel fegato in precedenti studi sui gemelli”, afferma Pietiläinen.
L’obesità, con le numerose malattie ad essa associate, è un fenomeno comune la cui prevalenza è in continuo aumento. Sebbene lo stile di vita influenzi l’insorgenza dell’obesità , anche i geni hanno un ruolo significativo.
“I gemelli identici hanno gli stessi geni e il loro peso è solitamente abbastanza simile. In effetti, studiare i gemelli è il modo migliore per indagare l’interazione tra geni e stile di vita. Nonostante il loro genoma identico, i geni e persino i mitocondri dei gemelli possono funzionare su diversi livelli di attività. Abbiamo utilizzato questa caratteristica nel nostro studio esaminando gli effetti del peso sulla funzione dei tessuti”, afferma Pietiläinen.
