Neuroblastoma: identificato tallone d’Achille

La Professoressa Barbieri, insieme alla sua squadra di ricerca, ha sfruttato un’analisi metabolomica imparziale per confrontare i profili metabolici dei neuroblastomi amplificati con MYCN con i profili dei neuroblastomi non amplificati con MYCN. I risultati del loro approccio innovativo hanno mostrato che c’erano differenze importanti tra l’utilizzo delle cellule tumorali di nutrienti specifici per la crescita del neuroblastoma in questi due gruppi di tumori.

“Abbiamo scoperto che l’amplificazione MYCN ricabla il metabolismo lipidico di un tumore in un modo che promuove l’uso e la biosintesi degli acidi grassi, un tipo di cellule lipidiche che possono utilizzare come fonte di energia“, ha spiegato la Professoressa Barbieri: “Le cellule con copie extra di MYCN dipendono fortemente dagli acidi grassi per la loro sopravvivenza. Lo abbiamo confermato sia nelle linee cellulari amplificate con MYCN che nei campioni di tumore dei pazienti amplificati con MYCN“.

La Professoressa Barbieri e la sua squadra di ricercatori hanno ipotizzato che MYCN reindirizzi il metabolismo dei lipidi in modo che gli acidi grassi siano prontamente disponibili per le cellule tumorali, promuovendo così la crescita delle cellule tumorali del neuroblastoma.

“Quando abbiamo studiato ciò che ha spinto i neuroblastomi amplificati da MYCN a fare affidamento sugli acidi grassi per crescere, abbiamo scoperto che MYCN sovraregola o migliora direttamente la produzione della proteina di trasporto degli acidi grassi 2 (FATP2), una molecola che media l’assorbimento cellulare degli acidi grassi“, ha specificato la Professoressa Barbieri: “Abbiamo quindi chiesto, cosa accadrebbe se interferissimo con la funzione FATP2 nei neuroblastomi amplificati da MYCN?“

Quando i ricercatori hanno neutralizzato l’attività di FATP2, abbattendo il gene o bloccando l’azione di FATP2 con un inibitore di piccole molecole, hanno ridotto la crescita del neuroblastoma amplificato da MYCN.

“Abbiamo osservato che quando abbiamo bloccato l’importazione di acidi grassi nelle cellule tumorali, si è verificata una riduzione della crescita delle cellule tumorali“, ha osservato la Barbieri: “La parte interessante è che l’inibizione o il blocco di FATP2 non ha avuto alcun effetto su cellule normali o tumori senza amplificazione MYCN. Questa sembra essere una vulnerabilità metabolica selettiva dei tumori amplificati da MYCN. Usano questo trasportatore in modo univoco per nutrirsi di acidi grassi per crescere“.

Esistono altri tumori pediatrici e adulti amplificati con MYCN: “Questo approccio può essere applicabile a molti tumori umabi che utilizzano MYC per l’oncogenesi (circa il 50% dei tumori in generale) e forniscono nuove informazioni sulla regolazione del metabolismo energetico nella progressione del cancro“, ha affermato Barbieri.

Questi risultati suggeriscono che gli interventi terapeutici che interferiscono con l’attività di FATP2 possono potenzialmente bloccare selettivamente l’assorbimento di acidi grassi nei tumori amplificati da MYCN, arrestando o riducendo la crescita del neuroblastoma  e rendendoli più ricettivi alla chemioterapia convenzionale.

“È necessario più lavoro prima che questo approccio possa essere impiegato in ambito clinico m“, ha concluso la Professoressa Barbieri: “Ma questo studio suggerisce che le strategie per interferire con la dipendenza nutrizionale di un tumore dagli acidi grassi è una strategia terapeutica promettente degna di ulteriori indagini“.

Ogni anno in Italia vengono diagnosticati 130-140 nuovi casi, l’incidenza complessiva è di circa 1:40.000 nati vivi/anno. Il tumore si sviluppa prevalentemente nei primi anni di vita con una frequenza maggiore tra il secondo e terzo anno. Il neuroblastoma inoltre è il tumore più frequente dell’età neonatale.

L’oncologo pediatra Andrea Biondi, ha dichiarato: “Secondo i dati dell’Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM), il neuroblastoma e altri tumori del sistema nervoso simpatico rappresentano circa il 7 per cento di tutti i tumori registrati nella fascia di età 0-14 anni. Se si amplia la fascia di età presa in considerazione si nota che tra 0 e 19 anni questi tumori rappresentano il 5 per cento circa dei casi totali di cancro. Ogni anno vengono formulate 130-140 nuove diagnosi in Italia. L’incidenza non varia molto tra maschi e femmine, ma mostra differenze importanti nelle diverse fasce di età con la maggior parte dei casi concentrata nel primo anno di vita“.

“Questa neoplasia si presenta nella quasi totalità dei casi come forma sporadica, ovvero non viene ereditata dai genitori. Solo nell’1-2 per cento dei casi la malattia sembra avere le caratteristiche del tumore familiare, nel quale cioè i piccoli ereditano dai genitori una maggiore probabilità di sviluppare la malattia. L’insorgenza del neuroblastoma ereditario è associata ad alterazioni di ALK o PHOX2B, geni implicati nella maturazione delle cellule nervose“.

“Modifiche nella struttura o nel numero di questi e altri geni (MYCN, NTRK1 o ATRX) possono insorgere spontaneamente e per ragioni casuali nelle prime fasi dello sviluppo del bambino, e dare origine al tumore. Per quanto riguarda fattori ambientali legati allo stile di vita o all’esposizione a determinate sostanze tossiche, al momento non si hanno dati certi su possibili legami di causa ed effetto con lo sviluppo di neuroblastoma“.