Quasi 10 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di morbo di Parkinson (PD), una condizione che causa rigidità muscolare e tremori dovuti alla perdita della dopamina chimica nel cervello. Una causa del MP è l’esposizione alle tossine. In uno studio recente, Scott A. Waldman, MD, Ph.D., della Thomas Jefferson University e il suo team hanno scoperto che una proteina recettore intestinale chiamata GUCY2C potrebbe prevenire lo sviluppo del PD proteggendo da danni cerebrali e tossicità.
Il lavoro è pubblicato sulla rivista npj Parkinson’s Disease.
Nuovi sviluppi per il morbo di Parkinson
Il team del dott. Waldman studia GUCY2C da anni. È generalmente noto per il suo ruolo nella secrezione di acqua e sale nell’intestino. Tuttavia, GUCY2C viene prodotto anche nel cervello. In precedenza, il team ha rimosso GUCY2C dalle cellule intestinali nei topi e ha osservato un aumento nell’espressione dei geni associati al Morbo di Parkinson.
“Fu allora che facemmo quel salto dall’intestino al cervello”, dice il dott. Waldman. “Se rimuovessimo GUCY2C dal cervello, ciò avrebbe un impatto sulla suscettibilità al PD?”
Lara Cheslow, studentessa di MD-Ph.D. nel laboratorio Waldman, ha lavorato con Richard Smeyne, Ph.D., presidente del dipartimento di neuroscienze e direttore del Jefferson Comprehensive Parkinson’s Disease and Movement Disorder Center, per indagare su questa questione. Hanno scoperto che i topi in cui l’espressione di GUCY2C era “inattiva” o rimossa presentavano più danni alle cellule cerebrali ed erano più suscettibili alle tossine, rispetto ai topi con GUCY2C normale.
Inoltre, quando i topi con livelli normali di GUCY2C venivano esposti a una tossina, i livelli di GUCY2C aumentavano naturalmente. Ciò suggerisce che era quasi come se GUCY2C svolgesse un ruolo protettivo nelle cellule cerebrali o nei neuroni dei topi, il che ha sorpreso i ricercatori dato il suo ruolo normale nell’intestino.
Ciò ha portato il team a esaminare campioni umani per vedere se l’espressione di GUCY2C mostrasse le stesse tendenze. I campioni di pazienti affetti da Morbo di Parkinson mostravano livelli elevati di GUCY2C rispetto ai campioni di pazienti che non avevano Morbo di Parkinson, un risultato che ha lasciato perplessi i ricercatori.
Le attuali terapie per il Morbo di Parkinson imitano la dopamina, che gestisce semplicemente i sintomi del PD. Prendere di mira GUCY2C potrebbe essere una strada più promettente per prevenire potenzialmente la progressione della malattia nel suo complesso, proteggendo dai danni ai neuroni. Sebbene questi studi siano nelle prime fasi precliniche, il dott. Waldman spera che un giorno possano essere utili ai pazienti affetti da Morbo di Parkinson.
Il morbo di Parkinson possa progredire silenziosamente senza essere rilevato per anni
A qualcuno vicino a te è appena stata diagnosticata la malattia di Parkinson? Bene, è probabile che la malattia stia progredendo silenziosamente ma insidiosamente da più di 10 anni, come dimostra una recente ricerca.
Condotta presso l’Università di Montréal e pubblicata sulla rivista Nature Communications , la ricerca getta nuova luce sulla sorprendente resilienza del cervello durante il periodo asintomatico del Parkinson.
Nel loro studio, un team guidato dal neuroscienziato dell’UdeM Louis-Éric Trudeau ha dimostrato che i circuiti del movimento nel cervello dei topi sono insensibili alla perdita quasi totale della secrezione attiva di questo messaggero chimico.
Questa osservazione è sorprendente perché la dopamina è un messaggero chimico riconosciuto per la sua importanza nel movimento. E nel morbo di Parkinson, i livelli di dopamina nel cervello calano inesorabilmente.
“Questa osservazione andava contro la nostra ipotesi iniziale, ma spesso accade nella scienza, e ci ha costretti a rivalutare le nostre certezze su cosa faccia realmente la dopamina nel cervello”, ha affermato Trudeau, professore presso il Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia e il Dipartimento di Neuroscienze dell’UdeM.
Utilizzando manipolazioni genetiche, Trudeau e i suoi ricercatori hanno eliminato la capacità dei neuroni che producono dopamina di rilasciare questo messaggero chimico in risposta alla normale attività elettrica di queste cellule.
Benoît Delignat-Lavaud, studente di dottorato nel laboratorio di Trudeau, si aspettava di osservare in questi topi una perdita della funzione motoria simile a quella osservata negli individui affetti dal morbo di Parkinson.
Sorprendentemente, i topi hanno mostrato una capacità di movimento del tutto normale.
Nel frattempo, le misurazioni dei livelli complessivi di dopamina nel cervello, effettuate dal team dello specialista in traumi dell’UdeM Louis de Beaumont presso il Centre de recherche de l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, hanno rivelato che i livelli extracellulari di dopamina nel cervello di questi topi erano normali.
Questi risultati suggeriscono che l’attività dei circuiti del movimento nel cervello richiede solo bassi livelli basali di dopamina.
È quindi probabile che nelle fasi iniziali del morbo di Parkinson, i livelli basali di dopamina nel cervello rimangano sufficientemente alti per molti anni, nonostante la graduale perdita di neuroni che producono dopamina. È solo quando viene superata una soglia minima che compaiono perturbazioni motorie.
Secondo gli scienziati, identificando i meccanismi coinvolti nella secrezione di dopamina nel cervello , questo progresso nella ricerca sul Parkinson potrebbe aiutare a identificare nuovi approcci per ridurre i sintomi di questa malattia neurodegenerativa incurabile.
Uno studio rafforza le prove che il Parkinson ha origine nell’intestino
Chiedetelo a qualsiasi neurologo: il morbo di Parkinson è un disturbo cerebrale. I sintomi evidenti del morbo di Parkinson (tremori incontrollabili, movimenti rallentati e la sensazione di avere i piedi incollati al suolo) derivano tutti dalla perdita di neuroni in una regione del cervello che aiuta a controllare i movimenti.
Molti ricercatori, però, ritengono che questa malattia neurodegenerativa possa avere origine lontano dal cervello, nell’intestino, e anni prima della comparsa dei primi segni neurologici.
Le nuove scoperte dei ricercatori della Columbia David Sulzer, Ph.D., e Dritan Agalliu, Ph.D., e di due dei loro studenti laureati stanno aggiungendo prove a sostegno di questa ipotesi e dimostrano che ciò che innesca i primi cambiamenti gastrointestinali nel Parkinson potrebbe essere un attacco immunitario mal indirizzato.
“Se questo è l’inizio del Parkinson in molte persone, potremmo potenzialmente identificare chi ha la malattia prima che raggiunga il cervello e, si spera, fermarla sul nascere”, afferma Sulzer. Le nuove scoperte sono state pubblicate su Neuron.
La teoria che vede l’intestino come primo fattore scatenante del Parkinson, proposta originariamente 20 anni fa, ha iniziato ad affascinare Sulzer dopo che le sue ricerche avevano evidenziato il ruolo della risposta autoimmune nel Parkinson.
Nel Parkinson, una proteina chiamata alfa-sinucleina si ripiega in modo errato, si accumula all’interno dei neuroni e lentamente avvelena le cellule. Il laboratorio di Sulzer, in collaborazione con gli immunologi del La Jolla Institute of Immunology, ha dimostrato che piccole porzioni di alfa-sinucleina ripiegata in modo errato possono apparire anche all’esterno dei neuroni, il che rende i neuroni vulnerabili agli attacchi del sistema immunitario. L’attacco immunitario potrebbe causare danni più acuti ai neuroni rispetto ai depositi interni di alfa-sinucleina.
“Il sangue dei pazienti affetti dal morbo di Parkinson contiene spesso cellule immunitarie predisposte ad attaccare i neuroni”, afferma Sulzer, “ma non è chiaro dove o quando ciò avvenga”.
L’intestino era una possibilità intrigante perché contiene gli stessi neuroni e perché la maggior parte dei pazienti affetti da Parkinson soffre di stitichezza anni prima che emergano i sintomi cerebrali e la malattia venga diagnosticata. Per perseguire questa ipotesi, Sulzer ha collaborato con Agalliu, un neuroimmunologo esperto in modelli murini di un altro disturbo neurologico (sclerosi multipla) che presenta caratteristiche autoimmuni.
Per scoprire se una reazione immunitaria all’alfa-sinucleina può dare il via alla malattia e dove, Francesca Garretti e Connor Monahan, studenti laureati diretti da Agalliu e Sulzer, hanno prima creato un topo in grado di mostrare pezzi di alfa-sinucleina mal ripiegata sulle superfici cellulari (i topi naturali non hanno questa capacità). Hanno poi iniettato nei topi l’alfa-sinucleina e hanno monitorato cosa accadeva nel cervello e nell’intestino.
I ricercatori non hanno riscontrato alcun segno simile al morbo di Parkinson nel cervello, ma hanno notato che un attacco immunitario ai neuroni nell’intestino produceva stitichezza e altri effetti gastrointestinali simili a quelli osservati nella maggior parte dei pazienti affetti da Parkinson anni prima che venisse loro diagnosticata la malattia.
“Ciò dimostra che una reazione autoimmune può portare a quelli che sembrano essere gli stadi iniziali del Parkinson e costituisce una forte conferma del fatto che il Parkinson è in parte una malattia autoimmune”, afferma Sulzer.
Questi risultati sollevano anche la possibilità che la diagnosi precoce, e la successiva interruzione, di una risposta immunitaria nell’intestino possano prevenire un successivo attacco ai neuroni del cervello e arrestare sul nascere il Parkinson.
Al momento, però, non è chiaro quanto sia importante il ruolo del sistema immunitario nel cervello del Parkinson. La risposta a questa domanda potrebbe diventare più chiara se i ricercatori scoprissero perché il cervello dei loro topi non ha sviluppato alcun segno del Parkinson.
Il team ipotizza che le cellule immunitarie nel loro modello di topo potrebbero non raggiungere il cervello perché gli animali sono giovani e l’età non ha ancora indebolito la barriera ematoencefalica a sufficienza da consentire alle cellule immunitarie di passare. L’apertura della barriera o l’accelerazione del processo di invecchiamento potrebbe portare i topi a sviluppare sintomi gastrointestinali e cerebrali .
“Il nostro obiettivo finale è sviluppare un modello del morbo di Parkinson nei topi che ricrea il processo della malattia umana, che al momento non esiste”, afferma Sulzer. “Sarà fondamentale per rispondere a domande sulla malattia che non possiamo esplorare nelle persone e, infine, per sviluppare terapie migliori”.