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Cellule tumorali silicizzate

Metaderina: attaccarlo per spegnere i principali tipi di cancro

Secondo il biologo oncologico Yibin Kang, ricercatore presso Princeton, nel Ludwig Institute for Cancer Research, in una ricerca pubblicata su ben 2 articoli della rivista Nature Cancer, il gene metaderinadiffuso nei principali tipi di cancro, fondamentale per la crescita e la conservazione delle metastasi del cancro, può essere abbattuto spegnendo di conseguenza il tumore e senza effetti collaterali, poiché è un gene non necessario per condurre una vita normale

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È il gene metaderina chiamato MTDH, poco conosciuto ma mortale, che accomuna i principali tipi di cancro come il tumore al seno, prostata, polmone, fegato e colon. Si tratta di gene non sia essenziale per una vita sana, quindi potrebbe essere attaccato con pochi o nessun effetto collaterale negativo.

Metaderina

A dichiararlo è il biologo oncologico Yibin Kang che ha trascorso più di 15 anni a indagare sul gene metaderina, che attiva il cancro in due dinamiche importanti e che ora può essere disabilitato, nei topi e nei tessuti umani, con un esperimento mirato che sarà pronto per la sperimentazione umana in pochi anni.

I risultati della ricerca sono stati pubblicati in due articoli della rivista scientifica di Nature Cancer.

Metaderina: ecco cosa dice la ricerca

“Non è possibile trovare un bersaglio farmacologico migliore di questo: l’MTDH o metaderina è importante per la maggior parte dei principali tumori umani, non è importante per le cellule sane e può essere eliminato senza evidenti effetti collaterali”, ha affermato Kang,  Warner-Lambert/Parke- di Princeton. Davis Professore di Biologia Molecolare e uno dei principali ricercatori del ramo di Princeton del Ludwig Institute for Cancer Research.

Nei due articoli che pubblichiamo oggi (30 novembre 2021), uno dopo l’altro, identifichiamo un composto, dimostriamo che è efficace contro il cancro e dimostriamo che è molto, molto efficace se combinato con la chemioterapia e l’immunoterapia“, ha affermato Kang.

 “Anche se i tumori sono metastatici e sono spaventosi, scoprendo come funzionano, scoprendo la loro dipendenza da alcuni percorsi chiave come l’MTDH o metaderina, possiamo attaccarli e renderli suscettibili al trattamento“, ha continuato lo scienziato.

Per anni, Kang si è concentrato sulle metastasi, il termine per la capacità del cancro di diffondersi da un punto all’altro del corpo, perché sa che le metastasi rendono il cancro mortale. Mentre il 99% dei pazienti con cancro al seno sopravvive cinque anni dopo la diagnosi, solo il 29% lo fa se il cancro ha metastatizzato, secondo i numeri attuali del National Cancer Institute.

Il cancro al seno metastatico causa più di 40.000 morti ogni anno negli Stati Uniti e le pazienti non rispondono bene ai trattamenti standard, come chemioterapie, terapie mirate e immunoterapie”, ha affermato Minhong Shen, ricercatore associato nel laboratorio di Kang e primo autore su entrambi gli articoli.

Metaderina

 “Il nostro lavoro ha identificato una serie di composti chimici che potrebbero migliorare significativamente i tassi di risposta alla chemioterapia e all’immunoterapia nei modelli murini di cancro al seno metastatico. Questi composti hanno un grande potenziale terapeutico“, ha specificato l’esperto.

“Yibin Kang e il suo team hanno trovato una chiave per sbloccare una possibile soluzione alla sfida delle metastasi del cancro, la principale causa di morte dovuta al cancro stesso”, ha affermato Chi Van Dang, direttore scientifico del Ludwig Institute for Cancer Research. 

“Il suo team è stato anche in grado di ideare una piccola molecola simile a un farmaco per neutralizzare questa proprietà mortale del cancro. Sebbene ciò sia stato ottenuto in studi preclinici, spero personalmente che la loro strategia un giorno cambierà la vita dei malati di cancro”.

Kang ha la stessa speranza: “Mentre molte donne con diagnosi di cancro al seno in fase iniziale saranno essenzialmente curate con la chirurgia e il trattamento, per alcune, forse cinque, 10, 15, 20 anni dopo, avranno una recidiva, spesso come recidiva metastatica“, Kang disse. “È una bomba a orologeria. E per gli scienziati è un enigma. Perché hai due pazienti che si presentano con lo stesso cancro allo stadio iniziale ma i cui esiti sono molto diversi?”

Nel 2004, lo stesso anno in cui Kang è arrivato a Princeton, il gene metaderina è stato identificato per la prima volta come un gene coinvolto nei tumori al seno metastatici del topo. Il gene ha ricevuto poca attenzione fino all’articolo di successo di Kang del 2009, che ha mostrato che MTDH è stato amplificato, il che significa che ha prodotto proteine ​​MTDH a livelli anormalmente elevati rispetto alle cellule sane , nel 30-40% dei campioni di tumore delle pazienti con carcinoma mammario e guida le metastasi e chemioresistenza in quei tumori.

Metaderina

Quella scoperta ha attirato l’attenzione dei media di tutto il mondo.

C’era molta eccitazione“, ha ricordato Kang. “‘Wow, abbiamo trovato un gene di metastasi correlato a scarsi risultati nei pazienti! E poi? Possiamo prenderlo di mira?” Questa era la grande domanda, perché all’epoca nessuno sapeva come funzionasse questo gene oscuro e poco conosciuto. Non aveva alcuna somiglianza con nessun’altra proteina umana conosciuta. Non sapevamo se fosse importante per la normale fisiologia”.

La ricerca del suo team è continuata e la successiva serie di scoperte, pubblicata in una serie di articoli nel 2014, ha dimostrato che la metaderina è vitale per la crescita e la metastasi del cancro. I topi senza il gene sono cresciuti normalmente, dimostrando che non è essenziale per condurre una vita normale. E soprattutto, se quei topi si ammalavano di cancro al seno, avevano un numero significativamente inferiore di tumori e quei tumori non metastatizzavano.

Il team di Kang ha presto scoperto che lo stesso valeva per il cancro alla prostata e poi per il cancro del polmone e del colon-retto. Altri team hanno confermato risultati simili per il cancro al fegato e molti altri tumori.

“Quindi, in pratica, nella maggior parte dei principali tumori umani, questo gene è essenziale per la progressione del cancro e tutte le cose terribili associate al cancro stesso, eppure non sembra essere importante per il normale sviluppo”, ha detto Kang. “I topi possono crescere, riprodursi e vivere normalmente senza questo gene, quindi sapevamo che sarebbe stato un ottimo bersaglio farmacologico”.

Metaderina

Nello stesso periodo, la struttura cristallina di MTDH o metaderina ha rivelato che la proteina ha due proiezioni simili a dita che si annidano in due tasche sulla superficie di un’altra proteina, SND1, “Come due dita che si conficcano nei fori di una palla da bowling”, ha detto Kang. I loro esperimenti hanno mostrato quanto intimamente MTDH e SND1 dipendano l’uno dall’altro.

Questa informazione ha dato ai ricercatori un’idea su come affrontare l’MTDH, poiché non erano stati ancora in grado di disabilitarlo frontalmente: se avessero potuto interrompere questa connessione a SND1, ciò avrebbe neutralizzato gli effetti pericolosi della metaderina. 

Gli esperti hanno analizzato attentamente le molecole del Small Molecule Screening Center, una libreria di composti ospitata nel Dipartimento di Chimica di Princeton, fino a quando non hanno trovato una molecola in grado di riempire una delle due tasche profonde, quelle buche delle palle da bowling, impedendo così l’incastro delle proteine.

Sapevamo dalla struttura cristallina quale fosse la forma del buco della serratura, quindi abbiamo continuato a cercare finché non abbiamo trovato la chiave“, ha continuato Kang.

Kang lo fa sembrare semplice, ma trovare il composto giusto è stato incredibilmente impegnativo, ha detto Shen: “Lo screening ha richiesto due anni senza alcun progresso, fino a quando un giorno abbiamo visto un significativo cambiamento di segnale nella nostra piattaforma di test di screening ad alta produttività. In quel momento sapevamo che il composto esisteva e l’abbiamo trovato!”.

Metaderina

Più di un decennio dopo aver confermato che MTDH sarebbe stato un buon obiettivo, avevano finalmente trovato il “proiettile d’argento“, perché mentre è importante dimostrare che i topi nati senza MTDH sono resistenti al cancro, ciò non aiuta i pazienti, i cui geni non possono essere riscritti.

Nel 2014 abbiamo mostrato cosa succede se si elimina un gene alla nascita”, ha detto Kang. “Questa volta abbiamo dimostrato che dopo che il tumore si è già completamente sviluppato in un cancro conclamato e potenzialmente letale, possiamo eliminare la funzione di questo gene. Abbiamo scoperto che se lo fai geneticamente o farmacologicamente usando il nostro composto, ottieni il stesso risultato”.

Kang e i suoi colleghi hanno dimostrato che il gene metaderina ha due meccanismi primari: aiuta i tumori a sopravvivere agli stress che subiscono comunemente durante la crescita o sotto il trattamento della chemioterapia, inoltre mette a tacere il grido di allarme proveniente dagli organi invasi dai tumori.

Il nostro sistema immunitario è progettato per la difesa, non per l’offesa: se non sa che una cellula è un invasore o è sotto attacco, non può inviare aiuto. Il duo MTDH-SND1 sopprime il percorso che presenta il segnale di pericolo delle cellule tumorali al sistema di sorveglianza immunitaria.

Ora, con questo farmaco, riattiviamo il sistema di allarme”, ha detto Kang. Successivamente, il farmaco rende i tumori molto più suscettibili sia alla chemioterapia che alle immunoterapie. “Nei tessuti normali, le cellule sane di solito non sono sotto stress o presentano segnali che possono essere riconosciuti come estranei dal sistema immunitario, quindi questo è il motivo per cui MTDH non è essenziale per i tessuti normali. In sostanza, MTDH è un “gene per l’idoneità al cancro” per antonomasia che è richiesto unicamente dalle cellule maligne per sopravvivere e prosperare”.

Metaderina

Lo scienziato ha continuato: “Internamente, la cellula tumorale ha bisogno di MTDH per sopravvivere, ed esternamente, ne ha bisogno per nascondersi dal sistema immunitario. Quindi hai un farmaco che disabilita questi due importanti meccanismi – sopravvivenza e fuga – della cellula cancerosa. E il la cosa più importante è che il farmaco ha pochissima tossicità.Quando l’abbiamo testato sui topi, non ci sono stati effetti collaterali.Questo è il migliore di tutti i mondi: due meccanismi che attaccano un tumore, pochissimi effetti collaterali sui tessuti sani e il migliore soprattutto, questo non è per un tipo specifico di cancro, ma per tutti i principali tipi di cancro”.

Kang sa che per affrontare il cancro in tutte le sue forme, il mondo ha bisogno di più ricercatori sul cancro. Un’altra parte molto gratificante del mio lavoro è vedere questi giovani ricercatori maturare e dare il proprio contributo”, ha detto Kang. “Recentemente ho ricevuto un’e-mail da un collega del Dana-Farber Cancer Institute, che ha affermato che il mio corso è stato la sua prima introduzione alla biologia del cancro 10 anni fa a Princeton, e ora sta diventando un medico scienziato”.

Oltre agli studenti che si iscrivono al suo corso “Le basi molecolari del cancro“, Kang forma il flusso costante di studenti universitari, studenti laureati e ricercatori post-dottorato che conducono ricerche come parte del suo gruppo di laboratorio.

Sono fortunato perché ho alcuni degli studenti più brillanti e di solito si uniscono al laboratorio come matricole o studenti del secondo anno, e molti di loro rimangono”, ha detto. “Nel momento in cui si laureano, molti sono diventati ricercatori altamente competenti e hanno pubblicato articoli. Alcuni che iniziano come pre-medicinali si convertono da puro MD a MD/Ph.D. perché amano così tanto la ricerca”.

Kang ha sempre diversi progetti in corso, ma ha almeno uno scienziato di livello superiore – e di solito almeno uno studente universitario – che lavora su MTDH dal 2005.

“È il progetto in continua evoluzione più lungo nel nostro laboratorio“, ha affermato. “Ogni singolo tirocinante che ho inserito in MTDH era il miglior studente o postdoc nel mio laboratorio in quel momento. Il progetto è proprio così impegnativo.”

Kang ha paragonato il meticoloso lavoro di laboratorio agli sport di resistenza che ha intrapreso durante la pandemia. “La ricerca è come una maratona: può essere noiosa e solitaria, e non hai cheerleader, tranne durante le gare”, ha detto.

Gli studenti con la determinazione di attenersi a un progetto come questo tendono ad essere i migliori studenti“, ha detto. “Ottengono anche la migliore formazione lavorando con il progetto più difficile. Ripaga. Quasi ogni singolo studente laureato o postdoc che ha lavorato a questo progetto è ora diventato un membro della facoltà, a capo del proprio team di ricerca”.

Lo scienziato ha indicato Shen, che ha dato un contributo “eroico” a entrambi gli articoli.

Minhong è venuto nel mio laboratorio nel 2012 come studente laureato in visita dalla Cina. Avrebbe dovuto venire per un anno e mezzo, ma è stato così bravo che gli ho chiesto di rimanere un altro mezzo anno, e poi l’ho invitato a tornare per essere un postdoc. E ha prosperato. Nato in un villaggio rurale in Cina, ora sta andando al Karmanos Cancer Institute di Detroit, per diventare un ricercatore principale e professore. Ha iniziato da una posizione umile, uno studente in visita, e ha finito per fare il lavoro più importante in laboratorio“.

Kang è allo stesso tempo uno scienziato puro, che persegue la conoscenza per amore di essa, e uno scienziato applicato che cerca di risolvere un problema molto reale. Ciò rende la ricerca di un trattamento per il gene metaderina soddisfacente su più livelli. 

Questo gene è singolarmente importante per tutti i tipi di tumori diversi e, mutando un singolo amminoacido, eliminiamo la sua funzione di promozione del tumore. Niente è più puro di questo. Questo lavoro è sia biochimica che genetica nella loro forma più bella“.

Metaderina

Kang e il suo team stanno lavorando per ottimizzare il composto per ottenere una maggiore affinità e una dose efficace di farmaco più bassa. “Spero che saremo pronti per gli studi clinici su pazienti umani in due o tre anni”, ha detto. “In termini di biologia, penso che stiamo solo iniziando a grattare la superficie. Prevedo un altro decennio di lavoro di scoperta, quindi la saga continua”.ha concluso lo scienziato.

 

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Scoprire la funzione del gene metaderina è un passo avanti molto importante nel trattamento dei principali tipi di cancro. Se la terapia farmacologica fosse già fruibile sul mercato, saresti disposto a provarlo? Dicci la tua nei commenti.

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