I trucchi giocati da alcuni batteri intestinali che causano malattie potrebbero aiutare a spiegare le differenze nel modo in cui i pazienti sperimentano la malattia di Crohn (CD), una malattia infiammatoria cronica intestinale grave e dolorosa. Un nuovo studio condotto da ricercatori della DTU e di 3 università europee mostra che gli anticorpi nel sistema immunitario intestinale, che rivestono lo stomaco e le pareti intestinali e tengono a bada i batteri nocivi, possono essere cruciali per capire perché alcuni pazienti affetti da celiachia soffrono più di altri.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Gut.
Gli anticorpi nella malattia di Crohn
Questi anticorpi, le immunoglobuline, sono parte integrante del nostro sistema immunitario. Si legano ad agenti patogeni come batteri, virus e funghi che entrano nell’intestino e coprono parti della loro superficie cellulare.
Il termine per questo è “rivestimento”, che aiuta in diversi modi. Innanzitutto, il rivestimento inibisce efficacemente la diffusione dei batteri e li fa raggruppare insieme in determinate circostanze. Inoltre, allerta il resto del sistema immunitario e segnala gli agenti patogeni da distruggere.
Il problema principale riguardante la malattia di Crohn, in particolare, è che non ci sono prove sufficienti per spiegare esattamente perché alcune persone finiscono con una grave infiammazione nell’intestino.
Inoltre non sappiamo quale influenza possa avere su questo il rivestimento batterico con diversi tipi di anticorpi. Pertanto, attualmente non esiste una cura per la malattia di Crohn.
“Sappiamo che alcuni batteri possono nascondersi dal sistema immunitario e in questo studio scopriamo che soprattutto due, Campylobacter e Mannheimia, sembrano essere prevalenti nei casi gravi.
Sembrano possedere proprietà che consentono loro di sfuggire al rivestimento anticorpale mentre essere in grado contemporaneamente di attivare e causare un’infiammazione incontrollata”, afferma Susanne Brix Pedersen, professoressa alla DTU Bioengineering, Università Tecnica della Danimarca.
Lo studio mostra che il sistema immunitario dei pazienti con malattia di Crohn grave possiede un rivestimento notevolmente elevato di alcuni batteri intestinali con un tipo di anticorpo specifico indicativo di infiammazione. Allo stesso tempo, Campylobacter e Mannheimia possono aggirare questo rivestimento.
Diversi tipi di anticorpi combattono gli agenti patogeni e l’anticorpo principale responsabile del rivestimento dei batteri nell’intestino è l’immunoglobulina A (IgA). Sono stati compiuti sforzi limitati per mappare i ruoli di altri anticorpi, come IgM e IgG, sulle superfici della mucosa.
Tuttavia, il nuovo studio mostra che le IgG svolgono un ruolo significativo nel sistema immunitario intestinale, soprattutto nei casi gravi di morbo di Crohn. Ciò è alquanto sorprendente poiché le IgG si trovano principalmente nel sangue e in altri fluidi corporei e sono generalmente considerate una seconda linea di difesa contro gli agenti patogeni, mentre le IgA sono considerate l’anticorpo primario per impedire agli agenti patogeni di entrare nel corpo e nel flusso sanguigno attraverso l’intestino e il sangue. altre superfici della mucosa.
Le IgG esistono in quattro sottotipi: IgG 1, 2, 3 e 4. Servono a scopi diversi nel nostro sistema immunitario.
Mentre il documento mostra che il rivestimento batterico con IgG1 e IgG4 era indistinguibile tra i pazienti con malattia di Crohn e i controlli sani, la frazione di pazienti con malattia di Crohn grave mostrava un rivestimento batterico con IgG2 più elevato.
Il sistema immunitario dei pazienti con malattia di Crohn grave agisce quindi in modo diverso rispetto agli individui sani e ai pazienti con malattia di Crohn meno grave. Questa è un’informazione importante poiché, con il tempo, potrebbe rivelarsi che i medici possono utilizzare questo stato alterato per avere un cosiddetto “biomarcatore”, un indicatore biologico misurabile di casi più gravi di malattia di Crohn.
“Anche se è un po’ strano cercare di distinguere tra le persone con la malattia di Crohn perché tutti ne soffrono, dimostriamo che il livello di rivestimento batterico IgG2 nei pazienti con malattia di Crohn può essere utilizzato per distinguere tra coloro che hanno una malattia grave e coloro che potrebbero averla. un decorso della malattia leggermente più lieve.”
“Sarebbe un po’ inverosimile definirlo un biomarcatore. Tuttavia, mostriamo una forte associazione tra il rivestimento batterico IgG2 e la gravità della malattia, e quindi abbiamo un buon indicatore del fatto che le IgG2 svolgono un ruolo sostanziale nella difesa dell’organismo contro le infezioni batteriche”. associato alla grave malattia di Crohn”, afferma Carsten Eriksen, primo autore dell’articolo e postdoc presso DTU Bioengineering e il Centro di eccellenza PREDICT.
Spiega che questi livelli elevati di rivestimento batterico IgG2 si trovano raramente in pazienti con sintomi più lievi o in persone che non hanno la malattia di Crohn.
Sono necessari ulteriori studi per valutare esattamente come questi risultati possano essere utilizzati per ridurre i sintomi dei casi gravi di celiachia, ma Susanne Brix Pedersen spiega che il fatto che ora sappiamo che questi batteri possono aggirare il nostro sistema immunitario in questo modo fornisce un angolo da esplorare inoltre quali altri batteri invasivi potrebbero essere in grado di fare lo stesso.
E anche per esplorare come produrre costrutti che imitino gli effetti degli anticorpi , impedendo così agli agenti patogeni presi di mira di causare infiammazioni. Questo approccio può ottenere un rivestimento mirato di batteri invasivi responsabili del peggioramento dei sintomi della malattia celiaca.
“Supponiamo di poter fornire il rivestimento che il sistema immunitario non può gestire da solo. Allora potresti non dover assumere tutti i tipi di altri farmaci perché rimuovi la cosa che causa l’infiammazione”, dice.
“Oggi non abbiamo modo di sapere chi finirà con il morbo di Crohn grave e chi avrà un decorso della malattia meno grave. In parole povere, lo sappiamo con certezza solo poco prima che siano sul tavolo operatorio. Tuttavia, se potessimo monitorare il comparsa del rivestimento batterico IgG2 nell’intestino, potremmo essere in grado di usarlo come un vero biomarcatore e differenziare i pazienti”, afferma Eriksen.
“In ogni caso, immagino che i medici che esaminano questa ricerca sarebbero in grado di vedere che è associata a diversi risultati clinici e potrebbero trovare altri modi per tradurre i nostri risultati nella clinica a beneficio dei pazienti.”
I microRNA possono predire la malattia di Crohn grave nei bambini
Confrontando campioni intestinali di bambini affetti dal morbo di Crohn e di bambini sani, una molecola emerge: il microRNA (miRNA) miR-29, che mostra differenze significative tra i due gruppi, hanno scoperto i ricercatori.
La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria intestinale che provoca dolore e grave diarrea e può portare a malnutrizione e perdita di peso. Sebbene i farmaci possano aiutare ad alleviare i sintomi, non esiste una cura e la remissione è difficile da ottenere nei pazienti pediatrici .
“Il morbo di Crohn pediatrico è in aumento in termini di prevalenza in tutto il mondo e i bambini spesso soffrono di una forma più devastante e grave della malattia”, ha affermato Praveen Sethupathy, professore di genomica fisiologica e presidente del Dipartimento di scienze biomediche presso il College of Veterinary Medicine, che ha condotto lo studio, il risultato di una collaborazione di lunga data con ricercatori dell’Università della Carolina del Nord, Chapel Hill.
È noto che i miRNA, piccole molecole che regolano molte funzioni biologiche , inclusa la fisiologia intestinale, svolgono un ruolo fondamentale nella malattia di Crohn negli adulti, ma pochissimi studi li hanno esaminati nei bambini.
Lo studio di Sethupathy, che analizza i dati di più di 250 bambini, attinge dal più grande campione mai realizzato di miRNA pediatrico per la malattia di Crohn. “L’ampia dimensione del campione offre il quadro più affidabile fino ad oggi di come i microRNA vengono alterati in questa malattia”, ha detto Sethupathy.
“Sebbene la tecnologia del sequenziamento di piccoli RNA non sia nuova, non è mai stata eseguita prima su così tanti campioni di tessuti pediatrici affetti da malattia di Crohn.”
Osservando tutti i miRNA trovati nei campioni intestinali di bambini sani e malati, i ricercatori sono rimasti colpiti da una particolare molecola chiamata miR-29.
Questo miRNA specifico era troppo abbondante nei bambini affetti dal morbo di Crohn, rispetto a quelli sani. Lo stesso non si osserva negli adulti, rendendo i livelli anormalmente elevati di miR-29 una caratteristica distintiva della malattia di Crohn pediatrica.
“Sebbene ci siano molte somiglianze nei microRNA alterati tra il morbo di Crohn adulto e quello pediatrico, sembra che livelli elevati di miR-29 siano un marcatore solo della versione pediatrica della malattia”, ha affermato Alexandria Shumway, prima autrice dello studio e coautore dello studio. dottorando nel campo della genetica, genomica e sviluppo.
Il team ha anche scoperto che livelli più elevati di miR-29 erano correlati ai livelli di infiammazione – e quindi alla gravità della malattia – e alla perdita di cellule di Paneth, che aiutano a proteggere l’intestino dall’invasione di batteri nocivi.
“Siamo rimasti affascinati dal modo in cui questo singolo microRNA, miR-29, esercita un controllo così forte sulle cellule Paneth nell’intestino”, ha affermato Mike Shanahan, ricercatore senior associato nel laboratorio Sethupathy e co-primo autore dello studio.
Confermando questa scoperta nei topi, i ricercatori hanno osservato che quando il miR-29 aumentava, le cellule di Paneth andavano quasi completamente perse. “È stato davvero sorprendente vederlo in un tipo di cellula intestinale così specifico e importante”, ha detto Sethupathy.
Sebbene nello studio di Sethupathy e dei suoi collaboratori sia chiara la connessione tra le cellule di Paneth e il morbo di Crohn, il meccanismo preciso è ancora sconosciuto. “Questa è stata una scoperta interessante e importante. Quindi, un importante passo successivo sarà quello di svelare questo meccanismo”, ha detto.
Primo nel suo genere, questo studio evidenzia anche altri cambiamenti nei miRNA che possono essere studiati per scoprire nuove ed efficaci strade terapeutiche per la malattia di Crohn pediatrica e adulta.
Tra questi, uno in particolare, miR-375, era già associato alla regolazione dell’infiammazione. Sethupathy ritiene che questo studio rappresenterà un importante punto di svolta e aiuterà la comunità di ricerca a identificare i principali regolatori della malattia ben oltre il miR-29.
I batteri nella bocca possono essere una causa della malattia di Crohn
Le cause esatte della malattia di Crohn sono sconosciute e sono probabilmente dovute a una serie di fattori complessi e sovrapposti , come la genetica, fattori ambientali (come il fumo) e un sistema immunitario iperattivo nell’intestino. La ricerca ha anche dimostrato che il microbioma intestinale svolge un ruolo cruciale nella malattia.
Il microbioma intestinale è una raccolta di trilioni di batteri , virus e funghi. Questi microbi sono presenti fin dalla nascita e svolgono un ruolo cruciale nel garantire che le cellule intestinali e il nostro intestino funzionino come dovrebbero. I batteri nel nostro intestino aiutano anche le nostre cellule immunitarie a funzionare come dovrebbero, garantendone in definitiva l’efficacia.
Molti studi dimostrano che le persone affette dalla malattia di Crohn hanno una comunità di batteri intestinali meno diversificata . Hanno anche livelli più elevati di alcuni tipi di batteri che possono scatenare l’infiammazione dell’intestino.
Ma non sono solo i batteri intestinali a mostrare segni di disfunzione nelle persone affette da morbo di Crohn. In modo piuttosto inaspettato, la ricerca mostra anche che anche i batteri presenti nella bocca potrebbero essere importanti in questa condizione infiammatoria.
Quando siamo nel grembo materno, il nostro intestino è sterile. Ma il nostro microbioma intestinale inizia a svilupparsi nel momento in cui nasciamo, prima dopo essere entrato in contatto con i batteri vaginali durante il parto, poi con altre fonti materne come il latte materno e la pelle, nonché con il nostro ambiente.
Quando diventiamo adulti il nostro intestino diventa una fiorente comunità di trilioni di batteri che, secondo alcune stime, superano in numero le nostre cellule di 10:1 .
La maggior parte dei batteri che arrivano al nostro intestino devono prima viaggiare attraverso la nostra bocca. Pertanto, la nostra bocca contiene il secondo maggior numero di batteri dopo l’intestino. E ogni giorno ingoiamo questi milioni di batteri nella nostra saliva.
Il microbioma orale è complesso. Ogni parte della nostra bocca, che si tratti della lingua, delle guance o della saliva, è composta da microbi diversi a seconda di fattori come il livello di pH e i livelli di ossigeno.
Queste comunità di microbi possono poi formare strutture complesse chiamate biofilm, dove i batteri si organizzano sulle superfici della bocca (la placca dentale ne è un esempio). I batteri poi interagiscono tra loro e con le nostre cellule immunitarie per creare uno stato di salute armonioso.
Ci sono un paio di ragioni per cui i ricercatori pensano che il microbioma orale possa avere un ruolo nella malattia di Crohn.
In primo luogo, gli studi indicano che le persone affette dal morbo di Crohn hanno batteri diversi in bocca rispetto a quelli senza la malattia. Ciò potrebbe suggerire che alcune specie di batteri presenti nella bocca possano svolgere un ruolo nella malattia di Crohn.
In secondo luogo, alcune specie di batteri comunemente presenti in maggiore abbondanza nell’intestino delle persone affette dal morbo di Crohn rispetto alle persone sane sono presenti anche nella bocca .
Ciò forse non sorprende, dato che la via di ingresso dei batteri nell’intestino inferiore avviene generalmente attraverso la bocca. In effetti, non è raro che le persone affette dal morbo di Crohn sviluppino ulcere in bocca, oltre a quelle comunemente osservate nell’intestino.
La ricerca sugli esseri umani suggerisce anche che un batterio orale in particolare, chiamato Veillonella parvula , è abbondante nell’intestino delle persone affette dal morbo di Crohn. Questo batterio è associato a malattie come la parodontite e persino la meningite. Si trova tipicamente nel microbioma orale, ma uno studio importante ha dimostrato che ha sviluppato un modo di vivere nella parte inferiore dell’intestino.
Se altri batteri colpevoli del morbo di Crohn trovati nell’intestino vengono trovati anche nella bocca, ciò potrebbe consentire ai ricercatori di sviluppare test migliori che necessitano solo di un campione di saliva per diagnosticare la malattia. Questo sarebbe molto più semplice che richiedere ai pazienti di fornire un campione di feci o di tessuto intestinale.
I ricercatori dovranno anche indagare se il microbioma orale possa causare il morbo di Crohn. La ricerca sui topi suggerisce che l’infiammazione (che si verifica quando il sistema immunitario viene attivato da un agente patogeno) facilita la crescita di alcuni tipi di batteri, portando a un’infiammazione ancora maggiore e a un’eccessiva attivazione delle cellule immunitarie.
Se lo stesso valesse per i batteri orali legati al morbo di Crohn, ciò potrebbe suggerire che la proliferazione batterica e l’infiammazione nella bocca siano una possibile causa principale del morbo di Crohn.
Il morbo di Crohn non è l’unica malattia in cui sono implicati alcuni batteri della bocca.
Ad esempio, i ricercatori hanno dimostrato che due sostanze chimiche tossiche prodotte dal batterio orale Porphyromonas gingivalis (coinvolto nelle malattie gengivali) sono state trovate in oltre il 96% dei partecipanti nelle regioni del cervello associate alla memoria . Significativamente, queste sostanze chimiche tossiche si nutrono di cellule umane.
Nel cancro al seno , il batterio orale Fusobacterium nucleatum è stato collegato all’accelerazione della crescita del tumore e alla diffusione delle cellule tumorali. Molti studi hanno anche dimostrato che lo stesso batterio si trova spesso nei tessuti tumorali del colon-retto.
Inoltre, da molto tempo si ritiene che i batteri orali possano avere un impatto sostanziale sulle malattie cardiovascolari , in cui i microbi possono penetrare nel flusso sanguigno e stabilirsi nelle placche cardiache, provocando infiammazioni e quindi una maggiore probabilità di rottura o di rottura dei vasi sanguigni. blocco.
Sebbene il microbioma orale sia stato associato allo sviluppo e alla progressione della malattia di Crohn, la ricerca non ha ancora chiarito il modo esatto in cui i batteri possono spostarsi dalla bocca alle parti dell’intestino. E sebbene ci siano molti dati provenienti da studi sui topi, sono necessarie ulteriori ricerche che dimostrino questo collegamento negli esseri umani.
Una migliore comprensione del modo in cui i batteri orali sono coinvolti nella malattia di Crohn – e quali specie possono essere implicate – aiuterà a sviluppare diagnosi e trattamenti migliori, non solo per la malattia di Crohn ma anche per molte altre condizioni.