Malaria

Malaria: necessario incrementare i vaccini

Due ricerche hanno dimostrato la necessità di incrementare le dosi dei vaccini nei paesi colpiti da malaria

L’analisi dei dati di oltre 6.800 pazienti dislocati in 16 paesi ha supportato la necessità di aumentare la dose del farmaco antimalarico, la primachina, nei paesi endemici per la malaria. Questi risultati sono dettagliati in due studi recenti che hanno esaminato l’efficacia e la sicurezza delle dosi di primachina utilizzate per prevenire la recidiva della malaria da Plasmodium vivax (P. vivax).

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I risultati delle due ricerche (1 e 2) sono stati pubblicati su The Lancet Infectious Diseases.

Malaria: come mai è ancora necessario intervenire?

Guidata dal ricercatore senior della Menzies School of Health Research (Menzies), il dottor Rob Commons, e dalla biostatistica dell’Università di Melbourne, la dottoressa Megha Rajasekhar, questa ricerca fa parte di una collaborazione internazionale di esperti di malaria della WorldWide Antimalarial Resistance Network (WWARN) .

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Lo studio che ne misurava l’efficacia ha rilevato che l’aumento della dose di primachina da 3,5 mg/kg a 7 mg/kg ha dimezzato le ricadute della malaria, con un impatto limitato sui sintomi gastrointestinali. Il secondo studio ha esaminato la sicurezza di questo dosaggio, riscontrando rischi simili tra i diversi regimi posologici di primachina.

La primachina è un farmaco utilizzato da più di 60 anni per colpire i parassiti della malaria nel fegato e impedire che l’infezione continui. I risultati degli studi combinati aumentano significativamente la comprensione della migliore dose di primachina per prevenire le ricadute della malaria.

La malaria da P. vivax colpisce più di 7 milioni di persone ogni anno, principalmente nelle Americhe, in Africa e nell’Asia-Pacifico. Mette a rischio di infezione il 40% della popolazione mondiale. Una volta infettato, P. vivax può nascondersi nel fegato per lunghi periodi di tempo prima di riapparire e causare una recidiva di malaria.

I risultati sulla sicurezza del regime più elevato di primachina hanno il potenziale per aprire la strada all’implementazione diffusa di un trattamento efficace della malaria. L’aumento della dose di primachina potrebbe avere un impatto significativo sulla riduzione delle recidive di malaria da P. vivax, nonché dei decessi e della trasmissione della malaria.

Il dottor Rob Commons, ricercatore senior e coautore principale, ha dichiarato: “Questi importanti documenti evidenziano che utilizziamo la primachina a una dose non ottimale da diversi decenni. I nostri risultati mostrano che l’utilizzo di una dose più elevata di primachina può ridurre le ricadute di malaria di oltre il 50%. La maggior parte dei paesi attualmente utilizza una dose inferiore.

“I nostri risultati mostrano l’impatto che l’aumento della dose potrebbe avere sulla prevenzione delle persone dalla malaria ricorrente. Ciò risponde a una domanda che l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha evidenziato come una priorità chiave della ricerca da risolvere.”

La Dott.ssa Megha Rajasekhar, biostatistica e coautrice principale dell’Università di Melbourne, ha affermato: “La seconda parte dello studio conferma che l’aumento della dose è sicuro nei pazienti a maggior rischio di recidive di malaria. Sappiamo che nei pazienti con un deficit genetico dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi, noto come deficit di G6PD, il farmaco primachina può causare emolisi o distruzione dei globuli rossi.

“I medici erano preoccupati che dosi più elevate del farmaco potessero causare effetti collaterali in persone senza questa carenza genetica, ma i nostri studi hanno dimostrato che dosi più elevate erano sicure per questo gruppo. Sono ora disponibili nuovi test per lo screening dei pazienti per la carenza di G6PD, e questo consentirà una maggiore dosi da prescrivere in modo sicuro, prevenendo la malaria e accelerandone l’eliminazione.”

Il direttore del WorldWide Antimalarial Resistance Network (WWARN), il professor Philippe Guérin, ha dichiarato: “I risultati di questo studio forniscono prove critiche a sostegno della dose ottimale di primachina per la cura radicale della malaria vivax. Questa ricerca è un ottimo esempio della comunità di ricerca sulla malaria che lavora insieme e dimostra come il riutilizzo dei dati possa essere in prima linea nella generazione di nuova conoscenza scientifica.”

Secondo un rapporto pubblicato oggi su eLife , un nuovo farmaco antimalarico viene introdotto a un dosaggio troppo basso per essere efficace per tutti i pazienti che ne hanno bisogno.

Lo studio suggerisce che l’attuale dose di tafenochina per adulti da 300 mg riduce le recidive di infezione da malaria vivax del 70%, mentre aumentandola a 450 mg ridurrebbe le recidive dell’85%. Ciò significa che per ogni 11 persone trattate con la dose più alta, una persona in più verrebbe curata.

La tafenochina è il primo farmaco anti-recidiva recentemente approvato da 70 anni e il suo vantaggio principale è che può essere assunto in dose singola, a differenza della primachina (il trattamento attuale) che deve essere assunta quotidianamente per 7-14 giorni.

“La stessa dose singola di tafenochina è raccomandata per tutti gli adulti e questo presenta importanti vantaggi pratici. Tuttavia, a causa della variazione del peso corporeo , tale dose determina una variazione sostanziale nell’esposizione al farmaco”, spiega l’autore principale James Watson, ricercatore dell’Oxford University. Unità di ricerca clinica universitaria, Ospedale per le malattie tropicali, Ho Chi Minh City, Vietnam.

“Gli studi sulla tafenochina hanno suggerito che questa singola dose da 300 mg era inferiore alle dosi di primachina che sono inferiori a quelle raccomandate dall’OMS nel sud-est asiatico. Nel complesso, sembra che la dose di tafenochina attualmente raccomandata per gli adulti non sia efficace quanto il trattamento ottimale con primachina in prevenire le ricadute della malaria vivax in tutte le regioni endemiche.”

Per comprendere meglio il meccanismo d’azione della tafenochina e il dosaggio ottimale, il team ha condotto una meta-analisi in cui hanno riunito i dati di singoli pazienti affetti da malaria che hanno preso parte ai tre studi clinici che hanno portato all’approvazione del farmaco e di volontari sani coinvolti in un precedente studio. studio di farmacocinetica. Hanno poi utilizzato modelli statistici per caratterizzare la relazione tra la dose aggiustata in base al peso del trattamento con tafenochina o primachina e la probabilità di un’infezione malarica ricorrente.

Hanno scoperto che ogni ulteriore mg/kg di tafenochina riduceva sostanzialmente la possibilità di avere un’infezione ricorrente da malaria vivax entro quattro mesi. Ad esempio, aumentando la dose da 3 mg/kg a 4 mg/kg si riduce la percentuale di pazienti con un’infezione ricorrente dal 30% circa al 20%. Questa associazione tra la dose di tafenochina e la proporzione di recidive è stata osservata in pazienti provenienti da Asia, Africa e Americhe.

Hanno quindi utilizzato i dati sul peso dei pazienti provenienti dai tre studi di efficacia per calcolare la probabile efficacia media della tafenochina con una dose di 300 mg o 450 mg. Una dose fissa di tafenochina di 300 mg comporterebbe una recidiva in circa il 15% dei pazienti, mentre una dose di 450 mg ridurrebbe questa percentuale al 6%. Dato che circa la metà dei pazienti che non avevano ricevuto alcun trattamento anti-recidiva hanno avuto una recidiva, ciò suggerisce che la dose inferiore di 300 mg previene il 70% delle recidive mentre la dose di 450 mg previene l’85% delle recidive.

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Per studiare il meccanismo d’azione della tafenochina, il team ha combinato i dati farmacocinetici dei volontari sani nello studio iniziale con i pazienti degli studi di efficacia: quasi 4.500 misurazioni di farmaci da 718 individui. Hanno anche misurato i livelli di metaemoglobina, una misura dell’attività ossidativa nel corpo.

Queste due analisi hanno rivelato che il metabolismo del farmaco, riflesso dalla sua velocità di eliminazione dall’organismo, piuttosto che dall’esposizione al composto originario, ha determinato la sua attività nel prevenire le recidive della malaria vivax e suggerisce che la conversione della tafenochina in metaboliti ossidativi era responsabile della sua attività antimalarica, proprio come per la primachina.

“La nostra analisi fornisce prove evidenti del fatto che la dose di tafenochina attualmente raccomandata per gli adulti è insufficiente per una cura radicale in tutti gli adulti”, conclude l’autore senior Nicholas White, professore di medicina tropicale presso la Facoltà di medicina tropicale, Università di Mahidol, Tailandia e il Center for Tropical Medicina e salute globale, Università di Oxford.

“Nelle aree endemiche, la recidiva della malaria da Plasmodium vivax provoca una sostanziale morbilità e contribuisce alla mortalità, in particolare nei bambini piccoli. La tafenochina può prevenire le recidive della malaria con una sola dose di trattamento e rappresenta quindi, potenzialmente, un importante progresso nella terapia antimalarica.

Ottenere la dose giusta è critico. L’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza di dosi aumentate dovrebbero ora essere valutate in studi prospettici”.

Una dose di un farmaco anticorpale ha protetto in modo sicuro adulti sani e non in gravidanza dall’infezione della malaria durante un’intensa stagione malarica di sei mesi nel Mali, in Africa, secondo uno studio clinico del National Institutes of Health. L’anticorpo si è rivelato efficace fino all’88,2% nel prevenire l’infezione in un periodo di 24 settimane, dimostrando per la prima volta che un anticorpo monoclonale può prevenire l’infezione della malaria in una regione endemica. .

Questi risultati sono stati pubblicati oggi sul New England Journal of Medicine e presentati al meeting annuale 2022 dell’American Society of Tropical Medicine & Hygiene a Seattle.

“Dobbiamo espandere l’arsenale di interventi disponibili per prevenire l’infezione da malaria e accelerare gli sforzi per eliminare la malattia”, ha affermato Anthony S. Fauci, MD, direttore dell’Istituto nazionale per le allergie e le malattie infettive (NIAID), parte del NIH. “I risultati di questo studio suggeriscono che un anticorpo monoclonale potrebbe potenzialmente integrare altre misure per proteggere i viaggiatori e i gruppi vulnerabili come neonati, bambini e donne incinte dalla malaria stagionale e contribuire ad eliminare la malaria da aree geografiche definite”.

Lo studio è stato condotto da Peter D. Crompton, MD, MPH, e Kassoum Kayentao, MD, MPH, Ph.D. Il dottor Crompton è capo della sezione di biologia e immunità delle infezioni malaria presso il laboratorio di immunogenetica del NIAID, mentre il dottor Kayentao è professore presso l’Università di Scienze, tecniche e tecnologie (USTTB) di Bamako, in Mali.

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2020 si sono verificati in tutto il mondo 241 milioni di casi di malaria, che hanno provocato circa 627.000 decessi, soprattutto bambini nell’Africa sub-sahariana.

Questi casi includevano più di 11 milioni di donne incinte in Africa, con un conseguente numero stimato di 819.000 neonati con basso peso alla nascita e quindi ad aumentato rischio di malattia e morte.

L’unico vaccino contro la malaria attualmente raccomandato dall’OMS, chiamato RTS,S (Mosquirix), fornisce una protezione parziale contro la malaria clinica durante i primi anni di vita quando somministrato a bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi in quattro dosi nell’arco di 20 mesi. Altri farmaci costituiti da piccoli composti chimici che prevengono efficacemente l’infezione della malaria sono disponibili anche per neonati, bambini piccoli e viaggiatori.

La necessità di somministrazioni frequenti di questi farmaci, tuttavia, può limitare l’adesione, e anche l’emergere di resistenza ai farmaci può limitarne l’utilità. Pertanto, vi è un urgente bisogno di nuovi interventi, ad azione rapida e a dosaggio raro, che forniscano in modo sicuro una forte protezione contro l’infezione della malaria.

La malaria è causata dai parassiti Plasmodium, che vengono trasmessi all’uomo attraverso la puntura di una zanzara infetta. La zanzara inietta i parassiti in una forma chiamata sporozoiti nella pelle e nel flusso sanguigno.

Questi viaggiano verso il fegato, dove maturano e si moltiplicano. Quindi il parassita maturo si diffonde in tutto il corpo attraverso il flusso sanguigno causando la malattia. P. falciparum è la specie di Plasmodium che ha maggiori probabilità di provocare gravi infezioni malariche che, se non trattate tempestivamente, possono portare alla morte.

Lo studio di fase 2 NIAID-USTTB ha valutato la sicurezza e l’efficacia di un’infusione endovenosa una tantum di un anticorpo monoclonale chiamato CIS43LS. È stato precedentemente dimostrato che questo anticorpo neutralizza gli sporozoiti di P. falciparum nella pelle e nel sangue prima che possano infettare le cellule del fegato.

I ricercatori guidati da Robert A. Seder, MD, hanno isolato una forma naturale di questo anticorpo dal sangue di un volontario che aveva ricevuto un vaccino sperimentale contro la malaria, e poi hanno modificato l’anticorpo per estendere il periodo di tempo in cui sarebbe rimasto nel flusso sanguigno.

Il dottor Seder è l’ufficiale medico capo ad interim e direttore associato ad interim del Centro di ricerca sui vaccini del NIAID (VRC) e capo della sezione di immunologia cellulare del VRC.

Il gruppo di studio per la sperimentazione di Fase 2 ha arruolato 369 adulti sani e non gravidi di età compresa tra 18 e 55 anni nelle comunità rurali di Kalifabougou e Torodo in Mali, dove l’intensa trasmissione di P. falciparum avviene tipicamente da luglio a dicembre di ogni anno.

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La prima parte dello studio ha valutato la sicurezza di tre diverse dosi di CIS43LS – 5 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo, 10 mg/kg e 40 mg/kg – somministrate mediante infusione endovenosa a 18 partecipanti allo studio, con sei partecipanti per livello di dose. Il team di studio ha seguito questi partecipanti per 24 settimane e ha scoperto che le infusioni di anticorpi erano sicure e ben tollerate.

La seconda parte dello studio ha valutato l’efficacia di due diverse dosi di CIS43LS rispetto a un placebo. Trecentotrenta partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 10 mg/kg di anticorpo, 40 mg/kg o un placebo mediante infusione endovenosa. Nessuno sapeva chi fosse assegnato a quale gruppo fino alla fine del processo.

Il team di studio ha seguito questi individui per 24 settimane, testando il loro sangue per P. falciparum settimanalmente per i primi 28 giorni e successivamente ogni due settimane. Tutti i partecipanti che hanno sviluppato la malaria sintomatica durante lo studio hanno ricevuto un trattamento standard dal team di studio.

I ricercatori hanno analizzato l’efficacia di CIS43LS in due modi. Sulla base del tempo trascorso alla prima infezione da P. falciparum nel corso del periodo di studio di 24 settimane, la dose elevata (40 mg/kg) di CIS43LS è stata efficace dell’88,2% nel prevenire l’infezione e la dose più bassa (10 mg/kg) è stata efficace del 75% .

Un’analisi della percentuale di partecipanti infettati da P. falciparum in qualsiasi momento durante il periodo di studio di 24 settimane ha rilevato che la dose elevata è stata efficace nel 76,7% nel prevenire l’infezione e la dose più bassa è stata efficace nel 54,2%.

“Questi primi risultati sul campo che dimostrano che un anticorpo monoclonale fornisce in modo sicuro una protezione di alto livello contro la trasmissione intensa della malaria negli adulti sani aprono la strada a ulteriori studi per determinare se tale intervento può prevenire l’infezione della malaria nei neonati, nei bambini e nelle donne in gravidanza”, ha affermato il dott. – ha detto Seder. “Ci auguriamo che gli anticorpi monoclonali possano trasformare la prevenzione della malaria nelle regioni endemiche”.

Il dottor Seder e colleghi hanno sviluppato un secondo anticorpo monoclonale antimalarico, L9LS, che è molto più potente di CIS43LS e pertanto può essere somministrato in una dose inferiore tramite iniezione sotto la pelle (sottocutanea), anziché tramite infusione endovenosa.

Uno studio NIAID in fase iniziale su L9LS negli Stati Uniti ha rilevato che l’anticorpo era sicuro e preveniva l’ infezione da malaria per 21 giorni in 15 adulti sani su 17 esposti a P. falciparum in un ambiente attentamente controllato. Due studi di Fase 2 più ampi, sponsorizzati dal NIAID, che valutano la sicurezza e l’efficacia di L9LS in neonati, bambini e adulti sono in corso in Mali e Kenya.

Cosa ne pensi di questi importanti risultati sulla malaria? Vorresti sapere qualcosa in più al riguardo? Parlacene nei commenti.

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