Gli IMAO, farmaci denominati inibitori delle monoaminossidasi e prescritti per curare la depressione poiché agiscono aumentando i livelli di serotonina, “l’ormone della felicità” del cervello, secondo un nuovo studio dei ricercatori dell’UCLA hanno anche un altro effetto benefico sulla salute: aiutare il sistema immunitario ad attaccare il cancro.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulle riviste scientifiche Science Immunology e Nature Communications.
Ecco come funzionano gli IMAO contro il cancro
Lili Yang, autrice senior dello studio e membro dell’Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l’UCLA, ha spiegato che: “Gli IMAO non erano mai stati collegati alla risposta del sistema immunitario al cancro prima d’ora. Ciò che è particolarmente emozionante è che questa è una classe di farmaci molto ben studiata e sicura, quindi riutilizzarla per il cancro non è così impegnativa come lo sarebbe lo sviluppo di un farmaco completamente nuovo”.
I recenti passi avanti fatti per decifrare Il modo in cui il sistema immunitario cerca e distrugge naturalmente le cellule tumorali, insieme agli studi di come le neoplasie riescano ad eludere il sistema, hanno portato a nuove immunoterapie antitumorali, farmaci che potenziano l’attività del sistema immunitario per cercare di combattere il cancro.
Nel tentativo di sviluppare nuove immunoterapie contro il cancro, Yang e i suoi colleghi hanno confrontato le cellule immunitarie dei tumori del melanoma nei topi con le cellule immunitarie degli animali senza cancro. Le cellule immunitarie che avevano infiltrato i tumori avevano un’attività molto più elevata di un gene chiamato monoamino ossidasi A o MAOA. La proteina corrispondente del MAOA, chiamata MAO-A, controlla i livelli di serotonina ed è presa di mira dai farmaci MAOI.
“Per molto tempo, le persone hanno teorizzato il dialogo tra il sistema nervoso e il sistema immunitario e le somiglianze tra i due”, ha specificato Yang, che è anche professore associato di microbiologia, immunologia e genetica molecolare all’UCLA e membro dell’UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center. “Quindi è stato emozionante scoprire che il MAOA era così attivo in queste cellule immunitarie infiltranti il tumore”.
In un secondo step, gli scienziati hanno analizzato
topi che non producevano la proteina MAO-A nelle cellule immunitarie. Gli scienziati hanno scoperto che quei topi avevano sviluppato la capacità di controllare la crescita del melanoma e dei tumori del colon. Hanno anche scoperto che i topi normali sono diventati più abili nel combattere quei tumori se trattati con IMAO. Approfondendo gli effetti del MAO-A sul sistema immunitario, il team di ricerca dell’UCLA ha scoperto che le cellule T, le cellule immunitarie che prendono di mira le cellule cancerose per la distruzione, producono MAO-A quando riconoscono i tumori, il che riduce la loro capacità di combattere il cancro.
Questa scoperta colloca il MAO-A in un elenco crescente di molecole note come checkpoint immunitari, che sono molecole prodotte come parte di una normale risposta immunitaria per impedire alle cellule T di reagire in modo eccessivo o attaccare i tessuti sani del corpo. È noto che il cancro sfrutta l’attività di altri checkpoint immunitari precedentemente identificati per sfuggire all’attacco del sistema immunitario. Nella loro ricerca gli scienziati hanno chiarito che MAO può aiutare a bloccare la funzione di MAO-A, che aiuta le cellule T a superare il punto di controllo immunitario e combattere più efficacemente il cancro.
Yang e il suo team hanno anche scoperto che il farmaco ha anche un secondo ruolo: le cellule immunitarie canaglia note come macrofagi associati al tumore spesso aiutano i tumori a eludere il sistema immunitario impedendo alle cellule antitumorali, comprese le cellule T, di sferrare un attacco efficace. Alti livelli di quei macrofagi associati al tumore immunosoppressori in un tumore sono stati associati a prognosi più infauste per le pazienti colpiti da determinati tipi di tumore.
Gli IMAO bloccano i macrofagi immunosoppressivi associati al tumore, abbattendo efficacemente una linea di difesa che i tumori hanno contro il sistema immunitario umano: “Si scopre che gli IMAO sembrano sia aiutare direttamente le cellule T a fare il loro lavoro, sia impedire ai macrofagi associati al tumore di frenare le cellule T”, ha spiegato Yang.
L’intuizione del gruppo di ricerca di Yang è che gli IMAO possano funzionare bene insieme a un tipo di immunoterapie antitumorali chiamate terapie di blocco del checkpoint immunitario, la maggior parte delle quali agisce mirando alle molecole del checkpoint immunitario sulla superficie delle cellule immunitarie. Questo perché gli IMAO lavorano sulle proteine MAO-A, che sono all’interno delle cellule e funzionano in modo diverso da altre molecole note di checkpoint immunitario.
Gli esperimenti effettuati sui topi hanno mostrato che uno qualsiasi dei tre IMAO esistenti – fenelzina, clorgilina o mocolobemide – da solo o in combinazione con una forma di terapia con blocco del checkpoint immunitario noto come bloccanti del PD-1, potrebbe fermare o rallentare la crescita del cancro del colon e del melanoma .
Sebbene non abbiano testato i farmaci sugli esseri umani, i ricercatori hanno analizzato i dati clinici di persone con melanoma, cancro del colon, del polmone, del collo dell’utero e del pancreas; hanno scoperto che le persone con livelli più alti di espressione genica MAOA nei loro tumori avevano, in media, tempi di sopravvivenza più brevi. Ciò suggerisce che prendere di mira MAOA con IMAO potrebbe potenzialmente aiutare a trattare un’ampia gamma di tumori.
Yang e i suoi collaboratori stanno già pianificando ulteriori studi per testare l’efficacia degli IMAO nel potenziare la risposta delle cellule immunitarie umane a vari tipi di cancro. Lo scienziato ha affermato che gli IMAO potrebbero potenzialmente agire sia sul cervello che sulle cellule immunitarie nei pazienti con cancro, che hanno una probabilità fino a quattro volte maggiore di soffrire di depressione rispetto alla popolazione generale: “Sospettiamo che il riutilizzo degli IMAO per l’immunoterapia del cancro possa fornire ai pazienti doppi benefici antidepressivi e antitumorali”, ha dichiarato.
La terapia di combinazione sperimentale nello studio è stata utilizzata solo nei test preclinici e non è stata studiata sull’uomo o approvata dalla Food and Drug Administration come sicura ed efficace per l’uso nell’uomo. La strategia terapeutica appena identificata è coperta da una domanda di brevetto depositata dall’UCLA Technology Development Group per conto dei Reggenti dell’Università della California, con Yang, Xi Wang e Yu-Chen Wang come co-inventori.
