Sempre più bambini muoiono di tumori cerebrali rispetto a qualsiasi altro tipo di cancro. Il glioma diffuso della linea mediana (DMG) è un tipo particolarmente mortale ed è purtroppo difficile da trattare con farmaci o interventi chirurgici perché si colloca in una parte importante del cervello che controlla la respirazione, la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e il movimento. Una nuova ricerca ha però chiarito il ruolo di un gene chiave legato alla crescita del tumore DMG, che potrebbe aiutare a sviluppare trattamenti farmacologici più performanti.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communications.
Glioma diffuso della linea mediana: una nuova speranza per combatterlo
I ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute, del Broad Institute del MIT e di Harvard, dell’Università di Cincinnati e altri hanno studiato le mutazioni genetiche chiave precedentemente identificate nel glioma diffuso della linea mediana e hanno scoperto che non solo contribuiscono alla resistenza al trattamento con radiazioni, ma aiutano anche a formare nuovi tumori. I risultati confermano che PPM1D è un driver genetico chiave dei DMG e un promettente bersaglio farmacologico.
“Il nostro obiettivo è essere in grado di trovare non solo ciò che causa la crescita dei tumori, ma poi capire come disattivarlo nei trattamenti“, ha affermato Pratiti (Mimi) Bandopadhayay, co-autore senior dello studio, neuro pediatrico -oncologo presso il Dana-Farber Cancer Institute, assistente professore presso la Harvard Medical School e membro associato presso il Broad Institute.
Ricerche precedenti hanno dimostrato che le mutazioni nel gene PPM1D sono presenti in un sottoinsieme di tutti i DMG, portando alcuni ricercatori a concentrarsi sull’apprendimento del modo in cui le mutazioni guidano la resistenza alle radiazioni. Tuttavia, fino ad ora, gli scienziati non sapevano come queste mutazioni contribuiscano alla formazione, crescita e proliferazione del tumore.
Il team di Bandopadhayay, in collaborazione con un team internazionale tra cui Timothy Phoenix dell’Università di Cincinnati e Zach Reitman della Duke University, ha scoperto che queste mutazioni nel gene PPM1D, che provocano una versione ridotta della proteina, causano la formazione di nuovi tumori nelle cellule e modelli murini con Glioma diffuso della linea mediana. Quando i ricercatori hanno disabilitato il gene PPM1D, le cellule tumorali sono morte.
Il team ha anche scoperto che le mutazioni PPM1D stimolano lo sviluppo della DMG, interrompendo il percorso di p53, che sopprime la crescita del tumore: “Questo percorso è una delle più grandi reti di sicurezza che le cellule hanno, quindi è anche una delle prime cose di cui i tumori cercano di sbarazzarsi”, ha detto Bandopadhayay.
Lavorando con gli scienziati della piattaforma di proteomica e della piattaforma di perturbazione genetica di Broad, il team ha confermato che le mutazioni che troncano PPM1D interrompono il percorso di p53 perturbando altri percorsi a valle di p53.
Precedenti studi hanno suggerito che la PPM1D mutata interrompe il percorso di p53 stabilizzando una proteina chiamata MDM2, consentendole di sopprimere il percorso di p53. I ricercatori hanno utilizzato gli schermi CRISPR per confermare gli effetti di PPM1D su MDM2.
Per studiare un potenziale nuovo farmaco, il team ha trattato cellule derivate da biopsie del glioma con inibitori di MDM2. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule trattate sono morte, suggerendo che gli inibitori dell’MDM2 potrebbero potenzialmente trattare i DMG.
“Ovviamente siamo interessati a trovare un inibitore della PPM1D stessa, ma anche avere altri farmaci efficaci come gli inibitori dell’MDM2 sarà utile. Ora stiamo esplorando ulteriormente come potremmo potenzialmente applicare gli inibitori dell’MDM2 nella clinica”, ha affermato Prasidda Khadka, primo autore dello studio e un recente dottorato di ricerca presso la Harvard Medical School, laureato nel laboratorio di Bandopadhayay.
“Il nostro obiettivo è essere in grado di trovare non solo ciò che provoca la crescita dei tumori, ma anche come possiamo disattivarlo con nuovi trattamenti“, ha affermato Bandopadhayay. “Siamo entusiasti di questo documento perché conferma molto di ciò che era già noto sulle mutazioni e ci fornisce indizi su come possiamo iniziare a prendere di mira questa particolare mutazione per i pazienti”.
Il glioma diffuso della linea mediana è un tumore primario del sistema Nervo centrale (SNC). Ciò significa che si sviluppa nel cervello o nel midollo spinale. Il glioma diffuso della linea mediana è un raro sottotipo di tumori gliali. Per ottenere una diagnosi accurata, un pezzo di tessuto tumorale verrà rimosso durante l’intervento chirurgico, se possibile. Un neuropatologo dovrebbe quindi esaminare il tessuto tumorale.
I tumori primari del SNC sono classificati in base alla posizione del tumore, al tipo di tumore, all’estensione della diffusione del tumore, ai reperti genetici, all’età del paziente e al tumore rimanente dopo l’intervento chirurgico, se l’intervento chirurgico è possibile. I gliomi diffusi della linea mediana sono tutti tumori di grado IV. Ciò significa che sono maligni (cancerosi) e in rapida crescita.
Il glioma diffuso della linea mediana di solito si manifesta come una massa che si è diffusa nell’area centrale del cervello. Il tumore mostra gradi di luminosità con contrasto. Negli adulti, la diagnosi di glioma medio diffuso non può essere effettuata mediante imaging da solo perché i tumori sembrano simili ai glioblastomi e ad altri tumori cerebrali di alto grado.
Il glioma diffuso della linea mediana si forma più spesso nel ponte del tronco cerebrale, nel talamo, nel midollo spinale e nel cervelletto. È raro che questi tumori si manifestino in altre aree del SNC. I tumori prendono il nome, in parte, in base alle posizioni in cui si verificano più spesso questi tumori. Pertanto, i tumori in altre posizioni del cervello o della colonna vertebrale ritenuti gliomi diffusi della linea mediana dovrebbero essere esaminati da fornitori di neuro-oncologia con esperienza nel trattamento di persone con questi tumori.
Il glioma diffuso della linea mediana è un raro tipo di astrocitoma che al microscopio sembra simile ad altri astrocitomi più comuni, come un glioblastoma. Dal momento che può essere difficile distinguerli, richiedono test molecolari. Alcuni gliomi diffusi della linea mediana hanno cambiamenti nei geni correlati agli istoni, il più comune è h3K27M.
I gliomi diffusi della linea mediana sono tumori a crescita rapida e possono diffondersi ad altre aree del SNC attraverso il liquido cerebrospinale (CSF). Il tumore può invadere il tessuto vicino ed estendersi oltre ciò che può essere visto sulla risonanza magnetica o dal chirurgo durante l’intervento chirurgico. Il glioma diffuso della linea mediana, tuttavia, di solito cresce e ritorna nella stessa posizione in cui è apparso per la prima volta.
Gliomi diffusi della linea mediana si verificano sia nei bambini che negli adulti. Il glioma diffuso della linea mediana tende a manifestarsi nei bambini. Gliomi diffusi della linea mediana si verificano più spesso nei maschi rispetto alle femmine. Sono più comuni nelle persone bianche e non ispaniche.
