Il glioblastoma è il tipo più comune di tumore al cervello negli adulti. La malattia è fatale al 100% e non ci sono cure, rendendola il tipo di cancro più aggressivo. Una prognosi così infausta ha motivato ricercatori e neurochirurghi a comprendere la biologia dei tumori con l’obiettivo di creare terapie migliori.
Dominique Higgins, MD, Ph.D., assistente professore presso il Dipartimento di Neurochirurgia, insieme ad un team di ricercatori della Columbia University, ha scoperto che le cellule tumorali del glioblastoma sono particolarmente sensibili alla ferroptosi, un tipo di morte cellulare che può essere innescata rimuovendo alcuni amminoacidi dalla dieta.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communications.
Glioblastoma: ecco come innescare l’autodistruzione cellulare
“In primo luogo, abbiamo scoperto che quando togliamo alcuni amminoacidi nei modelli animali, le cellule del glioblastoma hanno maggiori probabilità di morire per ferroptosi”, ha affermato il Dottor Higgins: “In secondo luogo, abbiamo scoperto che la rimozione di questi aminoacidi rende i nostri farmaci molto più efficaci nell’indurre la ferroptosi nelle cellule tumorali “.
La ferroptosi è un tipo di “morte cellulare programmata” dipendente dal ferro o un processo biologico che induce le cellule ad “autodistruggersi” a comando. I nostri corpi non hanno bisogno di uccidere le cellule a meno che non sia assolutamente necessario, quindi il processo è strettamente controllato da determinati meccanismi biologici. Tuttavia, i ricercatori stanno solo ora iniziando a comprendere il processo perché la ferroptosi è stata riconosciuta solo un decennio fa.
“La recente scoperta della ferroptosi aggiunge entusiasmo a tutto ciò”, ha affermato Higgins, che è membro dell’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “È davvero un corpo di ricerca in rapida crescita e stiamo scoprendo che è molto importante per molti processi biologici, e non solo per i tumori”.
Ogni cellula ha determinate caratteristiche di sicurezza per evitare che attraversi la ferroptosi in modo imprevedibile. Due aminoacidi, cisteina e metionina, sono fondamentali per impedire che il processo inizi nelle cellule. In genere raccogliamo questi aminoacidi attraverso la nostra dieta.
Pertanto, il team di ricerca di Higgins ha deciso di concentrare i propri sforzi su questi componenti.
Privando i modelli animali di cisteina e metionina attraverso una dieta personalizzata, hanno scoperto che le cellule di glioblastoma avevano una probabilità significativamente maggiore di morire a causa della ferroptosi. I ricercatori hanno altresì scoperto che la dieta rendeva i loro farmaci chemioterapici più adatti ad avviare la morte cellulare programmata, il che significa che dosi molto basse erano in grado di ottenere un effetto più potente rispetto a prima. Alla fine, i modelli animali avevano migliorato la sopravvivenza dopo aver seguito la dieta.
“Ora, dobbiamo trovare un modo per eliminare quei componenti attraverso le esigenze dietetiche, pur mantenendo i requisiti energetici che un paziente può avere, in particolare un malato di cancro , che ha esigenze diverse rispetto al paziente medio”, ha affermato Higgins.
Avendo dimostrato che la dieta è efficace nei modelli animali, Higgins sta lavorando con i colleghi dell’UNC Lineberger per sviluppare una sperimentazione clinica per i pazienti con glioblastoma. Ha in programma di mettere i pazienti a dieta prima dell’intervento chirurgico per capire come influisce sul corpo e sul tumore. Una volta rimosso il tumore dal cervello, lo analizzerà per vedere quanto bene i tumori hanno risposto alla dieta.
Questo tipo di dieta ha anche dimostrato di essere molto efficace nel sarcoma, nei tumori polmonari e nel cancro del pancreas, quindi c’è la speranza che questa dieta possa essere utilizzata per aggiungere un po’ di energia alla chemioterapia e/o alla chirurgia per rimuovere i tumori in tutto il corpo.
Higgins sta anche lavorando con Shawn Hingtgen, Ph.D., professore di ingegneria farmaceutica e farmaceutica molecolare presso la UNC Eschelman School of Pharmacy e professore associato presso il Dipartimento di Neurochirurgia, per studiare la risposta del cervello al trattamento in un ambiente più naturale.
Hingtgen è il PI della sovvenzione generale per Project Brainslice, uno sforzo multi-istituzionale per testare terapie neurologiche utilizzando campioni di tumore cresciuti su fette di tessuto cerebrale. Higgins ha sostenuto che questo è un modo migliore per studiare la risposta al trattamento rispetto alla semplice osservazione in un piatto di plastica.
Project Brainslice è solo uno dei tanti diversi strumenti di ricerca che i ricercatori hanno a portata di mano qui alla School of Medicine dell’UNC.
“Abbiamo molti strumenti di ricerca diversi unici per UNC, ed è uno dei motivi principali per cui volevo venire a UNC”, ha detto Higgins, che è entrato a far parte di UNC Neurosurgery nell’autunno del 2022. “Solo in termini di capacità per studiare un problema clinico in un accurato modello animale, è uno dei pochi posti nel paese che ha una struttura consolidata per farlo”.
Per quanto riguarda la ferroptosi, un team di ricercatori dell’Università di Tohoku ha portato alla luce alcuni dei meccanismi biologici della ferroptosi stessa, un tipo di morte cellulare regolata scoperto di recente che è innescato dal ferro e dall’accumulo di perossidazione lipidica, lipidi che hanno subito una degenerazione ossidativa.
Questa scoperta ha rivelato un parametro importante per il controllo della ferroptosi e può servire come base per future strategie terapeutiche, come appunto il trattamento del glioblastoma. Il team ha pubblicato lo studio sulla rivista Current Biology il 9 marzo 2023.
La ferroptosi è stata associata a una varietà di malattie, tra cui malattie neurodegenerative, cardiovascolari e renali. La ferroptosi può anche svolgere un ruolo nella risposta a determinate terapie, come la chemioterapia e la radioterapia. Tuttavia, la sua novità significa che i processi che avvengono quando essa si verifica, così come i meccanismi con cui la perossidazione lipidica contribuisce alla ferroptosi, non sono ancora ben compresi.
I ricercatori riferiscono che, durante la ferroptosi, i perossidi lipidici si accumulavano sulla membrana plasmatica, portando ad un aumento della tensione e della permeabilità ai cationi. L’aumento del contenuto di cationi ha attivato i due canali ionici Piezo1 e TRP e ha portato all’inattivazione del sodio-potassio (Na + /K + )-ATPasi, che svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dei livelli di concentrazione di cationi attraverso le membrane plasmatiche nelle cellule sane .
“I percorsi precisi che portano alla ferroptosi sono poco conosciuti, soprattutto rispetto ad altre forme di morte cellulare programmata come l’apoptosi, la piroptosi o la necrosi. Inoltre, la connessione tra perossidazione lipidica e morte cellulare, o anche dove ciò avvenga, è rimasta un mistero ”, ha affermato Atsushi Matsuzawa, coautore dell’articolo e professore presso il Laboratorio di chimica sanitaria, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University.
Per rivelare di più sul processo alla base della ferroptosi, i ricercatori hanno utilizzato varie tecniche per misurare i cambiamenti della morfologia cellulare, i flussi ionici e l’integrità e il potenziale della membrana.
Questi metodi hanno permesso ai ricercatori di escludere altre aree precedentemente ritenute bersaglio della perossidazione lipidica . “Sebbene la disfunzione dei mitocondri sia una conseguenza della ferroptosi, il nostro studio ha rivelato che la depolarizzazione iniziale della membrana non ha avuto alcun effetto sul potenziale funzionale mitocondriale. Inoltre, abbiamo anche studiato la possibilità che i lisosomi siano la fonte dell’ossidazione dei lipidi. Ma non abbiamo trovato effetti sull’integrità lisosomiale molto tempo dopo che si sono verificati cambiamenti nella membrana plasmatica”, ha aggiunto Matsuzawa.
Guardando al futuro, il team spera di approfondire i meccanismi molecolari della ferroptosi e la mediazione dei flussi di cationi attraverso i canali Piezo1/TRP.
Le cause del glioblastoma sono in gran parte sconosciute. Tuttavia, si verifica spesso in persone con condizioni genetiche rare – sindrome di Turcot, neurofibromatosi di tipo 1 e sindrome di Li Fraumeni – a causa di mutazioni in un gene specifico che causa molte delle caratteristiche del glioblastoma.
Le cellule di glioblastoma hanno più anomalie genetiche rispetto alle cellule di altri tipi di cancro al cervello di astrocitoma. Di conseguenza, i ricercatori ritengono che diverse mutazioni genetiche siano coinvolte nello sviluppo di questi tumori. Queste mutazioni genetiche possono essere causate da:
Difetti ereditari del DNA;
Effetti cumulativi dell’esposizione a sostanze chimiche e altri agenti cancerogeni;
Esposizione ad alte dosi a radiazioni ionizzanti;
Ulteriori trigger che devono ancora essere identificati.
Molti studi stanno esaminando le potenziali cause genetiche, ambientali e occupazionali del glioblastoma, sebbene l’esatto processo attraverso il quale le cellule sane diventano cancerose non sia ancora completamente compreso. I ricercatori sanno che le mutazioni genetiche possono causare la rottura di una cellula dal suo normale ciclo di crescita e morte; una cellula anormale può produrre ulteriori copie di se stessa che possono eventualmente accumularsi in un tumore.
Le cellule di glioblastoma non muoiono quando dovrebbero; di conseguenza, il tumore può continuare a produrre nuove cellule e crescere nei tessuti circostanti. I glioblastomi possono persino produrre i propri vasi sanguigni per supportare la loro rapida crescita.
Il glioblastoma può essere localizzato ovunque nel cervello e non si diffonde regolarmente al di fuori del cervello. I sintomi più comuni includono mal di testa, convulsioni, confusione, perdita di memoria, debolezza muscolare, cambiamenti visivi, deficit del linguaggio e cambiamenti cognitivi.
I glioblastomi tendono a colpire gli individui più anziani (dai 45 ai 70 anni) con rare occorrenze nei bambini. I metodi di trattamento includono tipicamente una combinazione di chirurgia, chemioterapia, radioterapia e occasionalmente terapia con campi elettrici alternati. Il tempo medio di sopravvivenza per i pazienti con glioblastoma sottoposti a trattamenti combinati di chirurgia, chemioterapia e radioterapia è di 14,6 mesi.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità classifica i glioblastomi in 3 categorie principali. Glioblastoma isocitrato deidrogenasi (IDH)-mutante, glioblastoma IDH-wildtype e glioblastoma NAS (non altrimenti specificato). Queste classificazioni si basano sulla presenza di un enzima chiamato IDH. Gli individui con proteina mutante IDH del glioblastoma nei loro corpi hanno un tasso di sopravvivenza globale più elevato rispetto a quelli con proteina di tipo selvatico IDH del g.
In Italia, secondo l’Osservatorio delle Malattie Rare: ” Il glioblastoma colpisce ogni anno circa 1.500 italiani, con un picco di incidenza compreso tra 50 e 65 anni.
Il glioblastoma è prodotto da cellule staminali aberranti che, invece di generare un tessuto normale, danno origine a un tumore cerebrale altamente maligno. A differenza di altri tumori, nel glioblastoma non è possibile effettuare una diagnosi precoce che porti alla guarigione.
Le cellule staminali del glioblastoma, infatti, oltre a essere resistenti alle terapie farmacologiche, hanno la capacità di migrare dal tumore e di diffondersi in diverse aree del cervello. Per questo la terapia chirurgica riesce solo a prolungare la sopravvivenza, ma non porta mai a guarigione chi è affetto da questa malattia.
“Studi di questo tipo [ sul glioblastoma n.d.r] sono molto complessi e assai impegnativi per tutti i componenti del team di ricerca”, ha dichiarato il professor Roberto Pallini, Unità Operativa Complessa di Neurochirurgia dell’Università Cattolica-Policlinico A. Gemelli di Roma, diretta dal professor Alessandro Olivi.
“Queste ricerche sull’integrina alfa 7 sono iniziate più di 4 anni fa con Ruggero De Maria presso l’Istituto Superiore di Sanità e hanno coinvolto 19 ricercatori appartenenti a diversi istituti di ricerca in Italia e all’estero. Tutto questo lavoro ha prodotto una scoperta assai importante sul piano biologico che però rappresenta solo un piccolo passo verso la cura definitiva di questo terribile tumore”.
“In questi 4 anni di studio abbiamo individuato un importante bersaglio terapeutico delle cellule staminali del glioblastoma”, aggiunge il professor Ruggero De Maria, Direttore dell’Istituto di Patologia Generale dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e coordinatore dello studio.
“Ora bisogna identificare il sistema più efficace per neutralizzare l’integrina alfa 7. In questo studio abbiamo prodotto un anticorpo in grado di bloccarla, ma gli anticorpi non raggiungono facilmente i tumori cerebrali a causa della barriera emato-encefalica. Stiamo decidendo – conclude De Maria – se procedere con lo sviluppo dell’anticorpo o se cercare di produrre un farmaco che inibisca l’integrina alfa 7 e che superi la barriera ematoencefalica in modo da ottenere una buona efficacia terapeutica”.
Secondo il sito Humanitas.it: “I tumori del sistema nervoso centrale sono abbastanza rari: in Italia rappresentano circa l’1,6% di tutti i tumori, con 6.100 nuovi casi (AIOM-AIRTUM 2021), più frequenti nei maschi che nelle femmine, e con una sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi di poco più del 25%. In Europa vengono diagnosticati in media 5 casi all’anno di tumori primitivi del sistema nervoso centrale ogni 100.000 abitanti, e rappresentano il 2% di tutti decessi per cancro”.