I ricercatori dell’Health Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan stanno sfruttando una caratteristica biologica unica del glioblastoma per comprendere meglio come si sviluppa questo sconcertante cancro al cervello e come individuare nuovi trattamenti contro di esso.
Lo studio è stato pubblicato su Advanced Science.
Nuovi studi sul glioblastoma
Il team, guidato dall’autore senior Pedro Lowenstein, MD, Ph.D. e Richard Schneider, professore universitario di neurochirurgia presso la Michigan Medicine, aveva precedentemente identificato gli oncostream come una caratteristica chiave nello sviluppo del glioblastoma e nelle malattie più aggressive.
Queste cellule altamente attive, allungate, simili a fusi si muovono attraverso i tessuti secondo schemi complicati. L’accumulo di oncostream presenti in tutto il tumore funge da base per il comportamento delle cellule cancerose , determinando il modo in cui i tumori crescono e invadono i tessuti normali.
In questo nuovo studio il team ha sviluppato modelli umani e murini di oncostream del glioblastoma ed ha esaminato molteplici fattori nel microambiente tumorale che potrebbero avere un impatto sul modo in cui si sviluppano gli oncostream e su come invertirli.
Utilizzando questo modello, hanno anche identificato un potenziale inibitore, DDR1-IN-1, che sembra smantellare gli oncostream. Studi preliminari in un modello murino di glioma hanno mostrato che l’inibitore DDR1 ha portato a una migliore sopravvivenza. Ciò suggerisce un potenziale percorso per ulteriori ricerche.
Il glioblastoma è un cancro aggressivo, con un tasso di sopravvivenza solo del 5% oltre i due anni. In gran parte ciò è dovuto al fatto che, anche quando è possibile un intervento chirurgico, spesso è difficile rimuovere tutte le cellule cancerose. La radioterapia e la chemioterapia hanno un’efficacia limitata e da decenni non sono state sviluppate altre opzioni terapeutiche.
Si spera che questo lavoro porti a nuovi studi clinici, come lo studio di fase I sulla terapia genica a doppio vettore , sostenuto in parte dal Rogel Cancer Center, che è stato pubblicato di recente su The Lancet Oncology .
“Questo modello ha approfondito la nostra comprensione di come le cellule di glioblastoma crescono e invadono e ha portato all’identificazione di un potenziale nuovo bersaglio terapeutico”, ha affermato Syed M. Faisal, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Lowenstein e primo autore dello studio. lo studio.
“Comprendere il meccanismo con cui il glioblastoma cresce e migra è essenziale per sviluppare trattamenti nuovi e migliori”, ha affermato Lowenstein. “Il nostro modello oncostream sarà uno strumento prezioso per acquisire nuove conoscenze sul modo in cui il glioma invade. Ci consentirà di testare potenziali nuove strategie terapeutiche che minano le basi cellulari e molecolari della neoplasia del glioblastoma “.
Nuova frontiera nella teragnosi del glioblastoma: visualizzazione del microambiente tumorale
Recentemente, un team di ricercatori sudcoreani guidati dal medico nucleare e dal professor Yun Mijin del Severance Hospital, in collaborazione con il direttore C. Justin Lee del Center for Cognition and Sociality all’interno dell’Institute for Basic Science (IBS), ha fatto una nuova scoperta che potrebbe rivoluzionare sia la diagnosi che il trattamento del glioblastoma.
Il gruppo ha dimostrato un meccanismo in cui gli astrociti nel cervello assorbono livelli elevati di acetati, che li trasformano in astrociti reattivi pericolosi. I ricercatori hanno poi sviluppato una nuova tecnica di imaging che sfrutta questo meccanismo per osservare direttamente il microambiente tumorale . Lo studio è pubblicato sulla rivista Neuro-Oncology .
Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tipo più aggressivo di cancro al cervello con una sopravvivenza globale (OS) mediana di circa 15 mesi e rappresenta la maggior parte dei tumori cerebrali maligni primari. Una delle caratteristiche distintive del GBM è la formazione di un microambiente tumorale (TME). La TME comprende vari tipi di cellule, comprese le cellule staminali tumorali e le cellule non tumorali, come gli astrociti.
Nella TME, gli astrociti vanno incontro ad astrogliosi reattiva che contribuisce alla proliferazione, invasione e resistenza ai farmaci del glioblastoma . In generale, i glioblastomi vengono tipicamente trattati mediante asportazione chirurgica del tumore attraverso la resezione totale e la risonanza magnetica (MRI) viene utilizzata principalmente per la localizzazione preoperatoria.
È noto che questi astrociti reattivi metabolizzano eccessivamente l’acetato , il che consente loro di essere facilmente monitorati tramite l’imaging di radioisotopi. Per raggiungere questo scopo, il gruppo di ricerca di Yun e Lee ha introdotto l’uso dell’acetato di carbonio-11 ( 11 C-acetato) come sonda per la tomografia a emissione di positroni (PET). All’inizio di quest’anno, hanno presentato uno studio utilizzando l’imaging PET con 11 C-acetato per visualizzare gli astrociti reattivi nei pazienti con Alzheimer. Questa volta, il team di Yun si è azzardato ad applicare lo stesso approccio al glioblastoma.
Questo approccio si è rivelato particolarmente utile nel monitoraggio del glioblastoma rispetto ad altri tumori. Il radiotracciante 11C -acetato viene convenzionalmente utilizzato per visualizzare le cellule che assorbono eccessivamente acetato, come le cellule tumorali. Nel caso del glioblastoma, sia gli astrociti reattivi nella TME assorbono l’acetato sia il tumore stesso, il che consente all’imaging PET di tracciare e distinguere entrambi i componenti del cancro (da Figura 1A a 1D).
Il medico di medicina nucleare Kim Dongwoo, uno dei primi autori di questo articolo, ha affermato: “L’imaging PET con 11 C-acetato può rivelarsi una tecnica efficace nella diagnosi e nella determinazione delle aree di resezione chirurgica del glioblastoma, dimostrando un valore clinico significativo”.
Il gruppo di ricerca ha indagato ulteriormente per vedere se potevano sfruttare la caratteristica del metabolismo dell’acetato anche per scopi terapeutici. È noto che le cellule di glioma monopolizzano il glucosio per se stesse, lasciando l’ambiente del tumore senza molto glucosio, ad eccezione delle cellule di glioma. I componenti della TME, come gli astrociti reattivi, vengono quindi costretti a utilizzare l’acetato delle cellule di glioma per produrre energia.
Gli astrociti assorbono l’acetato attraverso una porta chiamata trasportatore del monocarbossilato 1 (MCT1) (Figura 1E). Quando gli astrociti assorbono troppo acetato, ciò porta a una condizione chiamata astrocitosi reattiva (vedere Figure da 1F a 1G). Negli esperimenti con il modello di glioblastoma del topo, è stato dimostrato che l’inibizione dell’astrocitosi reattiva o il blocco dell’espressione di MCT1 ripristinano l’assorbimento di acetato nel microambiente tumorale a livelli normali (da Figura 2A a 2D).
Il dottor Yun Mijin ha commentato: “Abbiamo dimostrato che gli astrociti reattivi potrebbero essere un ottimo bersaglio terapeutico per il glioblastoma” e ha aggiunto: “La combinazione di terapie e imaging PET con 11C -acetato come radiotracciante ha un’importanza significativa sotto l’aspetto della ‘teragnosi’ ( terapia + diagnosi).”
Inoltre, il team di Yun e Lee ha scoperto che la prognosi dei pazienti con glioblastoma è meno favorevole quando le aree della TME identificate tramite l’ imaging PET con 11 C-acetato sono più grandi rispetto alle aree tumorali identificate tramite la risonanza magnetica. Questa scoperta sottolinea il ruolo cruciale della TME nella prognosi dei pazienti con glioblastoma.
I ricercatori hanno sottolineato l’importanza dei componenti della TME, costituiti da astrociti reattivi e cellule staminali tumorali, nella progressione e nella metastasi dei tumori. Hanno evidenziato che la rimozione efficace di questi componenti attraverso procedure chirurgiche è essenziale per il successo della resezione dei tumori (dalle Figure da 3A a 3E).
Il direttore C. Justin Lee ha affermato: “Oltre alle cellule tumorali e agli astrociti reattivi circostanti, sono necessari successivi studi macroscopici per esplorare il modo in cui le cellule staminali tumorali, che costituiscono la TME, e i neuroni circostanti si influenzano a vicenda”.
Gene legato all’autorinnovamento e all’immunosoppressione delle cellule staminali del glioblastoma
Gli scienziati della Northwestern Medicine hanno identificato come un gene collega l’autorinnovamento delle cellule staminali del glioblastoma all’immunosoppressione della microglia nel glioblastoma, secondo un nuovo studio pubblicato su Nature Immunology.
Secondo la National Brain Tumor Society, il glioblastoma, uno dei tumori più complessi e resistenti al trattamento, ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni di appena il 6,9%. Si stima che la durata media della sopravvivenza sia di soli otto mesi, una cifra che è leggermente migliorata da quando il glioblastoma fu identificato per la prima volta nella letteratura scientifica negli anni ’20.
Il glioblastoma è particolarmente difficile da trattare perché i tumori sono costituiti da una varietà di cellule diverse che possono indurre resistenza alla terapia convenzionale e all’immunoterapia, comprese le cellule staminali di glioblastoma autorinnovanti (GSC) e la microglia immunosoppressiva, cellule immunitarie residenti del cervello che sono state riprogrammato nel microambiente tumorale , ha affermato Peiwen Chen, Ph.D., assistente professore di chirurgia neurologica e autore senior dello studio.
“La staminalità della GSC e l’immunosoppressione della microglia sono due caratteristiche chiave del glioblastoma”, ha detto Chen, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University. “Prima, non comprendevamo veramente i meccanismi alla base del modo in cui questi due interagiscono in simbiosi tra loro.”
Nello studio, i ricercatori hanno prima analizzato i dati del dataset The Cancer Genome Atlas Glioblastoma e, dopo aver confrontato i dati di sopravvivenza e i geni sovraespressi nei tumori correlati alla staminalità tumorale o alla capacità delle GSC di autorinnovarsi e proliferare, hanno scoperto che il il gene TFPI2 è amplificato in un sottogruppo di tumori di glioblastoma.
I ricercatori dello studio hanno quindi eliminato TFPI2 nelle cellule staminali di glioblastoma prelevate sia da topi che da esseri umani e hanno osservato un calo nell’autorinnovamento e nella proliferazione delle cellule tumorali.
Secondo lo studio, nei topi viventi affetti da glioblastoma, la delezione di TFPI2 ha inibito la crescita del tumore e allungato la sopravvivenza.
Dopo un’ulteriore ispezione utilizzando il sequenziamento dell’RNA su cellule staminali di glioblastoma di controllo e impoverite di TFPI2, gli scienziati hanno scoperto che le proteine TFPI2 mediano la staminalità attivando una manciata di percorsi correlati noti per promuovere il mantenimento delle cellule staminali tumorali in molti tipi di cancro. Inoltre, secondo lo studio, il TFPI2 secreto da GSC innesca l’infiltrazione delle microglia e le fa diventare immunosoppressive nel microambiente tumorale.
“Abbiamo scoperto che il TFPI2 è amplificato nei tumori del glioblastoma e/o sovraespresso nelle GSC dove può promuovere l’autorinnovamento delle GSC attraverso l’attivazione del percorso JNK-STAT3”, ha detto Chen. “E d’altra parte, abbiamo scoperto che TFPI2 può essere secreto dalle GSC per innescare l’infiltrazione della microglia nel microambiente tumorale e anche promuovere la polarizzazione immunosoppressiva della microglia attraverso l’attivazione del suo recettore CD51 e del segnale a valle STAT6 nella microglia.”
Secondo lo studio, l’inibizione della via di segnalazione compromette la crescita del tumore, attiva le cellule T e sinergizza con la terapia nei modelli murini di glioblastoma.
Nel loro insieme, i risultati identificano TFPI2 come uno dei principali attori nella regolazione della staminalità delle GSC e dell’immunosoppressione della microglia e forniscono un nuovo potenziale bersaglio per il trattamento dei tumori aggressivi.
“Abbiamo collegato le due caratteristiche del glioblastoma e compreso veramente il meccanismo di questo processo, e abbiamo anche identificato bersagli terapeutici per bloccare la simbiosi GSC- microglia “, ha detto Chen. “Ora possiamo davvero pensare ad approcci traslazionali su come portare tutto ciò in un contesto clinico .”
Chen e i suoi collaboratori hanno già depositato un brevetto per gli inibitori utilizzati nello studio e inizieranno a progettare una sperimentazione clinica per convalidare ulteriormente il trattamento, ha affermato.
