Un team di scienziati dello Stanley Center for Psychiatric Research presso il Broad Institute del MIT e di Harvard che hanno collaborato con colleghi in tutto il mondo, ha sviluppato uno studio che apre nuovi scenari sul trattamento di sofferenze importanti come il disturbo bipolare e la schizofrenia. Si tratta di un gene chiamato AKAP11 che è stato valutato, durante la ricerca, come un forte fattore di rischio per le patologie sopra citate.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Genetics.
Gene AKAP11 e sofferenze mentali gravi: ecco cosa ha svelato la ricerca
Ad oggi, la terapia farmacologica caratterizzata dalla somministrazione di litio, è stata il Il trattamento principale per il disturbo bipolare, il litio, nonostante non sia di supporto per tutti i pazienti e abbia forti effetti collaterali. I progressi in tal senso sono stati marginali, sia perché è ostico comprendere le dinamiche della malattia, sia perché non è chiaro come il litio funzioni nel trattamento dei sintomi del disturbo.
Studiare il gene AKAP11 potrebbe svelare il funzionamento del litio, poiché come funziona il litio, poiché è noto che la proteina AKAP-11 interagisce con un percorso molecolare modificato dal farmaco. Sebbene siano state scoperte molte varianti genetiche comuni di piccoli effetti, AKAP11 è il primo gene rintracciato ad avere un grande effetto sul rischio di disturbo bipolare.
Grazie a questa informazione, è stato possibile sviluppare una nuova ricerca al Broad per studiare ulteriormente il disturbo nelle cellule e negli animali, con un occhio di riguardo ai meccanismi molecolari che a loro volta possono portare all’identificazione di biomarcatori per trattare i pazienti a trattamenti personalizzati e a sviluppare nuove terapie.
“Questo lavoro è entusiasmante perché è la prima volta che abbiamo un gene con mutazioni ad ampio effetto per il disturbo bipolare“, ha affermato Steven Hyman, direttore dello Stanley Center for Psychiatric Research, un membro centrale del Broad e dell’Università di Harvard Distinguished Professore di servizio di Cellule Staminali e Biologia Rigenerativa. “Questo è un passo importante verso il tipo di ricerca sui meccanismi della malattia che, attraverso la storia della medicina, ha sottoscritto terapie di successo”.
Il disturbo bipolare è un grave disturbo dell’umore ereditario che colpisce circa l’1% della popolazione e spesso inizia nella prima età adulta. Capire meglio le dinamiche genetiche potrebbe aprire nuove porte a terapie più efficaci in grado di migliorare la qualità della vita dei pazienti colpiti da queste patologie devastanti.
Gli scienziati dello Stanley Center hanno collaborato con colleghi di tutto il mondo nel Bipolar Exome Consortium per identificare rare differenze nella sequenza del DNA che alterano le proteine con la speranza di scoprirne un legame forte sul rischio di contrarre il disturbo bipolare e la schizofrenia.
Sebbene le mutazioni rare possano verificarsi solo in una minoranza di pazienti, il forte impatto sul rischio di malattia significa che possono illuminare i meccanismi biologici coinvolti nella condizione. Queste intuizioni potrebbero un giorno portare a nuovi modi di trattare il disturbo, andando a lavorare sui sintomi in molte persone, anche quelle senza la mutazione rara del gene AKAP11.
I ricercatori hanno iniziato confrontando gli esomi, o parte del genoma che codifica per le proteine, basandosi su un campione di circa 14.000 persone con disturbo bipolare e 14.000 individui senza sofferenze mentali.
Le persone con diagnosi di disturbo bipolare hanno manifestato maggiori probabilità di essere portatrici di varianti genetiche che si traducono in proteine troncate anormalmente e disfunzionali. Alcune di queste varianti hanno coinvolto i geni già associati al rischio di schizofrenia, un’altra grave malattia mentale che spesso inizia dopo l’adolescenza.
Successivamente, gli scienziati hanno poi aggiunto i risultati di uno studio su larga scala condotto dal consorzio Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA). Gli esperti hanno combinato le sequenze dell’esoma di 24.000 persone con schizofrenia che hanno partecipato allo studio SCHEMA con quelle di 14.000 persone con disturbo bipolare e hanno confrontato la sequenza del genoma nei soggetti con disturbo bipolare con quella degli individui risparmiati dalla malattia.
Questa analisi ha rivelato rare varianti di troncamento delle proteine nel gene AKAP11 che aumentano il rischio di malattia di diverse volte, rendendolo il più forte fattore di rischio genetico trovato per il disturbo bipolare fino ad oggi.
“Le varianti AKAP11 non contribuiscono molto al rischio tra la popolazione nel suo insieme, ma il vero valore è ciò che rivelano sulle radici della malattia, ed è per questo che siamo davvero concentrati su di loro“, ha affermato l’autore senior Benjamin Neale, direttore della genetica per lo Stanley Center e condirettore del Program in Medical and Population Genetics al Broad, di cui è anche membro dell’istituto.
Neale è anche professore associato presso l’Unità di genetica traslazionale e analitica presso il Massachusetts General Hospital e professore associato di medicina presso la Harvard Medical School, e ha co-diretto lo studio con il primo autore Duncan Palmer, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Neale.
Il prodotto proteico di AKAP11 interagisce con un’altra proteina chiamata GSK3B, un bersaglio molecolare del litio che è un potenziale meccanismo di efficacia. Pertanto, la scoperta offre indizi intriganti sugli effetti del litio nell’organismo che possono far luce sull’azione del litio e portare all’identificazione di altri bersagli terapeutici.
Per esplorare gli effetti molecolari e comportamentali delle varianti del gene AKAP11 scoperte nello studio, i ricercatori dello Stanley Center stanno ora creando modelli cellulari e animali che trasportano una forma alterata del gene.
Le varianti di troncamento disabilitano efficacemente una copia del gene nel genoma, dimezzando potenzialmente l’abbondanza della proteina AKAP-11.
I modelli che trasportano varianti genetiche come queste, e le alterazioni proteiche che producono, sono più facili da creare in laboratorio rispetto a quelli con varianti correlate alla malattia più comuni che si verificano in parti non codificanti del genoma e che hanno effetti poco chiari sulla funzione delle proteine. Per la prima volta, gli scienziati saranno in grado di utilizzare modelli di ricerca che ospitano le stesse varianti che aumentano chiaramente il rischio negli esseri umani.
I ricercatori stanno anche valutando se l’AKAP-11 o uno dei suoi partner molecolari potrebbero fungere da biomarcatore per la condizione, per aiutare nella diagnosi o per garantire che i futuri studi clinici includano pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di una particolare terapia.
I ricercatori ei loro colleghi mirano a continuare a reclutare più pazienti con disturbo bipolare per studi su larga scala che potrebbero scoprire ancora più fattori di rischio genetici. “Idealmente, vorremmo trovare varianti di rischio nell’intero genoma, che ci daranno le migliori possibilità di trovare trattamenti per tutti“, ha affermato Hyman. “Questa è la prima volta e speriamo di trovare molti più fattori genetici. Ci vorrà molto sequenziamento dell’esoma, ma è molto emozionante”.
