I ricercatori dell’Università del Queensland hanno identificato un’opportunità per ridurre le infezioni nelle persone che vivono con fibrosi cistica (FC). Il professor Matt Sweet, il dottor Kaustav Das Gupta e il dottor James Curson dell’Istituto di bioscienza molecolare dell’UQ hanno scoperto un difetto nella funzione di uccisione dei batteri delle cellule immunitarie nelle persone con fibrosi cistica e un potenziale modo per aggirarlo.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Fibrosi cistica: l’importanza dello zinco
La fibrosi cistica è una malattia cronica in cui i difetti nel canale CFTR ( regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ) causano un accumulo di muco nei polmoni, nelle vie aeree e nel sistema digestivo, portando a infezioni ricorrenti.
Il professor Sweet ha affermato che il team ha scoperto che nelle persone affette da fibrosi cistica, le cellule immunitarie chiamate macrofagi sono difettose nel percorso dello zinco che il corpo utilizza per uccidere i batteri.
“Un modo in cui i macrofagi distruggono i batteri è avvelenandoli con livelli tossici di metalli come lo zinco”, ha detto il professor Sweet.
“Abbiamo scoperto che il canale ionico CFTR è cruciale per il percorso dello zinco e poiché non funziona correttamente nelle persone affette da fibrosi cistica, potrebbe in parte spiegare perché sono più suscettibili alle infezioni batteriche”.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno anche identificato una proteina di trasporto dello zinco che può ripristinare la capacità dei macrofagi di uccidere i batteri quando la proteina CFTR non funziona.
“Il nostro obiettivo ora è fornire questa proteina di trasporto dello zinco ai macrofagi nelle persone con fibrosi cistica con l’aspettativa che possa riattivare la loro risposta immunitaria e ridurre le infezioni”, ha affermato il professor Sweet.
Circa 3.600 australiani convivono con la fibrosi cistica, che può ridurre l’aspettativa di vita a una media di 47 anni.
Il professor Peter Sly del Child Health Research Center dell’UQ, medico pneumologo pediatrico e collaboratore chiave del progetto, ha affermato che scoprire di più su come la fibrosi cistica influenza il sistema immunitario è fondamentale per la cura del paziente.
“Le persone affette da fibrosi cistica hanno uno stato iperinfiammatorio nelle vie aeree e sono molto sensibili alle infezioni batteriche, ma il trattamento frequente con antibiotici può spesso portare a infezioni resistenti agli antibiotici”, ha affermato il professor Sly.
“I trattamenti attuali possono ripristinare molti aspetti della funzione CFTR ma non risolvono o prevengono le infezioni polmonari, quindi è necessario ripristinare le funzioni immunitarie”.
Cellule staminali causano malattie nei polmoni di pazienti affetti da fibrosi cistica
Due esperti riconosciuti a livello nazionale nella scienza della clonazione e delle cellule staminali dell’Università di Houston, Wa Xian e Frank McKeon, riferiscono che cinque varianti di cellule staminali polmonari dominano i polmoni dei pazienti con fibrosi cistica (FC) avanzata e che queste varianti determinano aspetti chiave della patologia fibrosi cistica tra cui infiammazione, fibrosi e secrezione di mucina.
La fibrosi cistica è una malattia ereditaria e progressiva che causa infezioni polmonari di lunga durata e limita la capacità di respirare. È causata da un difetto in un gene chiamato regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) e colpisce quasi 40.000 persone negli Stati Uniti. Difetti nel gene CFTR portano alla produzione di muco anormalmente appiccicoso e denso che ostruisce gli organi, in particolare i polmoni, causando una malattia polmonare cronica caratterizzata da infezioni e infiammazioni.
I farmaci introdotti di recente, noti come modulatori CFTR, agiscono per ripristinare la funzione del gene CFTR mutante e produrre notevoli miglioramenti nella funzione polmonare dei pazienti affetti da fibrosi cistica. Tuttavia, nei pazienti con malattia polmonare accertata , l’infiammazione polmonare persiste nonostante il trattamento con modulatori CFTR. Questa persistenza è preoccupante poiché si ritiene che l’infiammazione sia un fattore chiave nella progressione della malattia polmonare CF.
Questa lacuna nell’efficacia del modulatore CFTR rende il lavoro del laboratorio Xian-McKeon particolarmente rilevante.
“Utilizzando la tecnologia di clonazione di singole cellule che ha dettagliato l’eterogeneità delle cellule staminali nei polmoni di pazienti con BPCO e fibrosi polmonare idiopatica (IPF), abbiamo identificato cinque varianti di cellule staminali comuni ai polmoni di pazienti con fibrosi cistica avanzata, di cui tre che mostrano profili di espressione genica iperinfiammatoria e guidano infiammazione neutrofila in seguito allo xenotrapianto in topi immunodeficienti”, ha affermato Xian, professore di ricerca in biologia e biochimica.
“Abbiamo scoperto che i farmaci modulanti il CFTR non sopprimono l’attività proinfiammatoria o l’espressione genetica delle tre varianti CF che guidano l’infiammazione”, riferisce McKeon, professore di biologia e biochimica e direttore dello Stem Cell Center, sull’American Journal of Respiratory and Medicina di terapia intensiva .
“Questi risultati aumentano la possibilità che queste varianti infiammatorie delle cellule staminali siano la fonte dell’infiammazione persistente nei pazienti trattati con modulatori CFTR.”
Se fosse vero, i loro risultati suggeriscono che le varianti di cellule staminali infiammatorie sono obiettivi chiave per la scoperta di farmaci per aumentare i principali progressi terapeutici apportati dai modulatori CFTR. Identificare tali farmaci guida è uno sforzo importante nel laboratorio Xian-McKeon, in collaborazione con il Center for Drug Discovery, l’UH Sequencing Center e i colleghi del Dipartimento di Chimica e il Center for Biotechnology presso Texas A&M nel Texas Medical Center.
Il fattore determinante dell’infiammazione polmonare della fibrosi cistica fornisce l’obiettivo del trattamento
I ricercatori di Yale hanno identificato un possibile fattore scatenante dell’infiammazione persistente che causa danni irreversibili ai polmoni nei pazienti affetti da fibrosi cistica, una malattia genetica che compromette la respirazione e la digestione.
In un nuovo studio, scoprono come un tipo di globuli bianchi chiamati monociti danno il via a una catena molecolare di eventi che porta a un’infiammazione prolungata nei polmoni e a danni ai tessuti polmonari . Hanno anche scoperto che un farmaco che prende di mira i monociti era in grado di rallentare la progressione del danno tissutale in un modello murino di fibrosi cistica , suggerendo che potrebbe essere un trattamento efficace per la fibrosi cistica in futuro.
La fibrosi cistica è una malattia genetica che colpisce diversi organi del corpo. Nei polmoni, la malattia provoca un accumulo di muco che intrappola i batteri e rende i pazienti più suscettibili alle infezioni. Nel corso del tempo, man mano che i sintomi peggiorano, le infezioni spesso diventano croniche per il resto della vita dei pazienti.
L’infiammazione cronica è un’altra complicazione della fibrosi cistica. Gli studi hanno dimostrato che nelle prime fasi della vita, prima che le infezioni diventino un problema, l’infiammazione si sta già manifestando.
“I bambini affetti da fibrosi cistica possono sembrare del tutto a posto con una normale funzione respiratoria, ma la realtà è che la malattia sta già avendo effetto”, ha affermato Emanuela Bruscia, professore associato di pediatria alla Yale School of Medicine e autore senior dello studio. “Il muco si sta già accumulando e ci sono aree nel polmone infiammate. E l’infiammazione, se non controllata, è dannosa per qualsiasi tipo di tessuto.”
Nell’ultimo decennio, nuovi trattamenti per la fibrosi cistica hanno contribuito a prolungare l’aspettativa di vita oltre i 50 anni. Tali trattamenti, chiamati modulatori CFTR, prendono di mira la proteina malfunzionante – CFTR, o regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica – che causa i sintomi della fibrosi cistica. Ma mentre i modulatori CFTR aiutano a eliminare il muco nei polmoni e a mantenere la funzione polmonare, non affrontano completamente l’infiammazione.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno analizzato il tessuto polmonare prelevato da pazienti con fibrosi cistica avanzata per comprendere meglio cosa determina l’infiammazione nei polmoni. Hanno scoperto che nelle aree danneggiate dai tessuti c’erano molti monociti, da cinque a dieci volte di più rispetto a quelli trovati nei polmoni sani. Quindi, per valutare il ruolo dei monociti nella fibrosi cistica, si sono rivolti a un modello murino di infiammazione polmonare cronica che mostra livelli di danno polmonare e declino funzionale simili a quanto osservato nei pazienti con fibrosi cistica.
“La domanda era come quelle cellule partecipano alla malattia”, ha detto Bruscia.
Hanno scoperto che i monociti, una volta attirati nei polmoni dal flusso sanguigno, rilasciano attrattivi chimici che attirano nei polmoni un altro tipo di cellule immunitarie chiamate neutrofili. E i neutrofili causano danni ai tessuti.
Ciò può verificarsi anche nei polmoni sani, anche in risposta a un’infezione. Ma una volta terminato il lavoro dei neutrofili e dei monociti, quelle cellule dovrebbero andarsene. Nella fibrosi cistica, i ricercatori hanno scoperto che non è così.
“I monociti pro-infiammatori fanno parte della normale risposta immunitaria , ma una volta che arrivano e fanno il loro lavoro, dovrebbero essere istruiti ad andarsene e a tacere”, ha detto Bruscia. “Ma nella fibrosi cistica arrivano, sono super infiammatori, e poi si trovano in un ambiente in cui non possono andarsene e tacere, quindi continuano a produrre questi mediatori pro-infiammatori.”
Poiché i monociti e i neutrofili svolgono un ruolo chiave nella risposta immunitaria, eliminarli del tutto non sarebbe vantaggioso, soprattutto per i pazienti con fibrosi cistica che combattono infezioni polmonari croniche. Invece, Bruscia e i suoi colleghi hanno esplorato come ridurre il livello di monociti reclutati nei polmoni e portare il loro numero ai livelli riscontrati nei polmoni sani.
Nel loro modello murino , hanno testato una piccola molecola chiamata inibitore CCR2. I monociti presenti in eccesso nei polmoni affetti da fibrosi cistica hanno sulla loro superficie una proteina chiamata recettore delle chemochine CC di tipo 2, o CCR2. La proteina funge da rilevatore di segnale. E quando un segnale immunitario chiamato chemochina si lega a CCR2, fa sì che il monocito si sposti dove è necessario. Inibendo CCR2 con il farmaco, i ricercatori sono riusciti a ridurre il numero di monociti reclutati nei polmoni dei topi e a rallentare la progressione del danno tissutale.
“È importante sottolineare che l’inibitore CCR2 non ha bloccato tutti i monociti. Ha semplicemente portato i numeri più vicini a livelli sani”, ha detto Bruscia.
Gli inibitori di CCR2 sono attualmente sottoposti a studi clinici per altre malattie, come il cancro. I risultati di questo studio suggeriscono che potrebbero essere efficaci anche nel trattamento dell’infiammazione cronica riscontrata nella fibrosi cistica.
Bruscia e i suoi colleghi stanno continuando a valutare l’efficacia degli inibitori di CCR2 nei modelli di fibrosi cistica, studiando come funzionano nel contesto dell’infezione polmonare e confrontando diversi tipi per vedere quali sono più efficaci.
Continueranno anche a studiare cosa succede a livello immunologico nei polmoni dei pazienti affetti da fibrosi cistica.
“C’è così tanto da fare nei polmoni che non capiamo ancora”, ha detto Bruscia. “Questa è solo la punta dell’iceberg.”
Leggo con interesse le ricerche su problemi di polmoni. Ho 75 anni e la bpco. Sono assolutamente disponibile per qualsiasi tipo di partecipazione a ricerche e sperimentazioni.