Le proteine del fattore di trascrizione sono gli interruttori della luce del genoma umano. Legandosi al DNA, aiutano ad accendere o spegnere i geni e ad avviare l’importante processo di copia del DNA in un modello di RNA che funge da modello per una nuova proteina.
Scegliendo quali geni attivare, i fattori di trascrizione determinano quali stanze della casa sono illuminate e quali no, o meglio, quali componenti del genoma di una persona vengono attivati.
Un team di ricercatori della Duke ha scoperto che i fattori di trascrizione hanno la tendenza a legarsi fortemente a sezioni di DNA “non corrispondenti“, sezioni del codice che non sono state copiate correttamente. Il forte legame dei fattori di trascrizione a sezioni non corrispondenti del DNA regolatorio potrebbe essere un modo in cui le mutazioni casuali diventano un problema che porta alla malattia, compreso il cancro.
I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature.
Fattori di trascrizione e polimerasi
La maggior parte delle volte, la replicazione del DNA procede senza intoppi, con i nucleotidi che bloccano i bracci con la loro coppia di basi complementari e marciano attraverso il ciclo insieme nel modo previsto AT e CG. Tuttavia, come lo descrive Gordan, “nessuna polimerasi è perfetta” e di tanto in tanto un nucleotide verrà accoppiato con il partner sbagliato, determinando una mancata corrispondenza.
Un gruppo di ricerca guidato dal biologo computazionale Duke Raluca Gordan, ha dimostrato che le proteine avevano un legame più forte con le sezioni di DNA con le coppie di basi non corrispondenti rispetto a con quelli con coppie di basi perfettamente abbinate o struttura del DNA “normale“.
Ma cosa rende questi “errori” un interessante sito di legame per le proteine dei fattori di trascrizione? Per poter rispondere a questa domanda, sono stati studiati gli acidi nucleici (DNA e RNA) e le loro interazioni con proteine e piccole molecole, con l’idea che l’aspetto e il movimento di queste biomolecole sia importante per la loro funzione quanto le loro proprietà chimiche.
Guardando i risultati sperimentali, Gordan e Al-Hashimi sono giunti alla conclusione che la forte interazione tra le proteine del fattore di trascrizione e il DNA non corrispondente ha molto a che fare con la pigrizia. Quando una proteina del fattore di trascrizione si lega al DNA, deve spendere energia per distorcere il sito, ad esempio piegando il DNA alla sua volontà. Tuttavia, le sezioni di DNA non corrispondenti sono già distorte, quindi la proteina del fattore di trascrizione deve fare meno lavoro.
“Ecco quando il fattore di trascrizione non ha bisogno di pagare quella penalità energetica” per portare a termine il lavoro, ha detto Gordan.
“Se dovessimo mai raggiungere una comprensione profonda e predittiva di come il DNA viene riconosciuto dalle proteine nelle cellule, dobbiamo andare oltre la descrizione convenzionale in termini di strutture statiche e andare verso la descrizione sia del DNA che delle molecole proteiche che si legano ad esse in termini di strutture dinamiche che hanno preferenze diverse per adottare una vasta gamma di forme “, ha spiegato Al-Hashimi.
Gordan ha invece precisato che andando avanti il team spera di capire in che modo questa interazione si collega allo sviluppo della malattia. Se una coppia di basi non corrispondente, fortemente legata da un fattore di trascrizione, riesce a superare il ciclo di replicazione del DNA senza essere riparata da un altro tipo di proteina, nota come enzima di riparazione, può diventare una mutazione e le mutazioni possono portare a malattie genetiche come il cancro e neurodegenerazione.
“Ora siamo convinti che le interazioni tra fattori di trascrizione e disallineamenti siano davvero forti“, ha detto. “Quindi il passo successivo è capire cosa significa per la cellula”.
“Sappiamo già che le regioni regolatorie del genoma ospitano più mutazioni cancerose di quanto previsto per caso. Non sappiamo semplicemente perché. Le forti interazioni tra fattori di trascrizione e disallineamenti del DNA, che potrebbero interferire con la riparazione dei disallineamenti, forniscono un nuovo meccanismo per l’accumulo di mutazioni nel DNA regolatorio “, ha concluso lo scienziato
