Esordio dell'autismo

L’esordio dell’autismo si innesca nel ventre materno?

Un team di ricerca internazionale guidato dal Professor Toru Takumi (Senior Visiting Scientist, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research) e dal ricercatore Chia-wen Lin presso la Kobe University Graduate School of Medicine, ha dimostrato una recente ricerca che l'esordio dell'autismo potrebbe avvenire in fase fetale. Questa scoperta potrebbe condurre a nuove forme di terapie più performanti non solo per il disturbo dello spettro autistico ma anche per altri disturbi del sviluppo. I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Molecular Psychiatry

Secondo una ricerca internazionale capitanata dal professor Toru Takumi (Senior Visiting Scientist, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research) e dal ricercatore Chia-wen Lin presso la Kobe University Graduate School of Medicine, l’esordio dell’autismo idiopatico è innescato da anomalie epigenetiche nelle cellule ematopoietiche durante lo sviluppo fetale, che provoca una disregolazione immunitaria nel cervello e nell’intestino.

Esordio dell'autismo
Figura 1. a: Schema sperimentale. Le cellule vengono isolate dal sacco vitellino fetale e dall’AGM e le loro trascrizioni vengono sequenziate mediante sequenziamento di nuova generazione. b: vengono mostrati i gruppi cellulari dall’analisi unicellulare delle cellule progenitrici AGM. c: Heatmap dei primi 10 geni arricchiti nei tre gruppi cellulari (6, 12, 17) in b. d: Analisi dell’arricchimento genico basata sull’inter-rete proteina-proteina di RUNX1, un fattore di trascrizione essenziale per la transizione endoteliale-ematopoietica (EHT), in cui le cellule endoteliali vascolari danno origine a cellule staminali ematopoietiche. Credito: cifra derivata dall’articolo pubblicato in Molecular Psychiatry (2022) (DOI: 10.1038/s41380-022-01566-y)

I risultati della ricerca hanno evidenziato che nell’autismo ci sono anomalie immunitarie che possono essere osservate nel cervello e nell’intestino. L’ulteriore classificazione della fisiopatologia dell’autismo potrebbe portare alla creazione di nuove strategie di trattamento per l’autismo e altri disturbi del neurosviluppo.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Molecular Psychiatry.

Esordio dell’autismo: avviene in fase fetale?

Il disturbo dello spettro autistico è una condizione di natura neurologica dello sviluppo che a tutt’oggi bisogna dedicare studi ed energie nonostante il numero di pazienti in rapido aumento. Anche le alterazioni immunitarie, oggi considerate la causa di molte malattie, svolgono un ruolo importante nell’esordio dell’autismo.

Esordio dell'autismo

Nei pazienti con diagnosi di autismo sono state rivelate frequentemente infiammazioni cerebrali e disturbi del sistema immunitario periferico. Inoltre, le anomalie immunitarie sono accompagnate da anomalie nel microbiota intestinale, che si pensa sia anche coinvolto nella patogenesi della malattia attraverso l’asse cervello-intestino. Tuttavia, i meccanismi essenziali alla base di queste anomalie immunitarie rimangono ancora da chiarire.

Date le fasi critiche dello sviluppo e l’ampio coinvolgimento del sistema immunitario nell’esordio dell’autismo, il team di ricerca ha avuto un’intuizione: un’eziologia comune è alla base della diffusa disregolazione immunitaria e ha origine in diversi tipi di cellule progenitrici.

L’analisi si è concentrata sulle cellule ematopoietiche da cui derivano le cellule immunitarie, nonché sul sacco vitellino (YS) e sull’aorta-gonade-mesonefro (AGM), che sono coinvolti nell’emopoiesi durante la fase fetale. Questi risultati ricercano una causa comune dell’infiammazione nel cervello e delle anomalie nel sistema immunitario periferico. In questo studio, i topi BTBR sono stati usati come modello idiopatico per l’autismo.

Esordio dell'autismo

Il sequenziamento dell’RNA unicellulare (sc-RNA seq) dei topi BTBR ha rintracciato l’origine delle anomalie immunitarie fino agli stadi embrionali del sacco vitellino e dell’aorta-gonade-mesonefro (AGM) e ha identificato dove si differenziano i macrofagi (microglia) e le cellule immunitarie periferiche . L’emopoiesi definitiva nell’analisi a livello di cellule singole YS e AGM ha identificato con successo meccanismi patologici a livello molecolare all’interno di cellule progenitrici rare nelle prime fasi dello sviluppo. Vale a dire, i ricercatori hanno riconosciuto un meccanismo comune di regolazione trascrizionale attraverso HDAC1, un’istone deacetilasi, alla base di queste patologie.

Il team di ricerca ha anche dimostrato che la manipolazione delle dinamiche epigenetiche durante specifici stadi di sviluppo può ripristinare le anomalie immunitarie nel cervello e nei tessuti periferici. In buona sostanza gli scienziati hanno individuato l’istone deacetilasi HDAC1 come meccanismo comune. La somministrazione di inibitori di questo istone (butirrato di sodio o Romidepsina) durante la fase fetale nei topi BTBR ha soppresso le citochine infiammatorie elevate e l’attivazione della microglia.

Esordio dell'autismo
Figura 3. a: Gli inibitori, il butirrato di sodio (SB) o la Romidepsina (Rd) somministrati a 8,5 e 10,5 giorni embrionali, l’inizio dell’emopoiesi primaria nel sacco vitellino e l’AGM, rispettivamente, sono stati confrontati con il gruppo di controllo salino (s). b: Nel cervello BTBR le citochine infiammatorie (Il6, Ccl2, Il1b, Ifnb) sono state soppresse. c: I marcatori della microglia attivata (Cd68, Fcgr1) sono stati soppressi. Credito: cifra derivata dall’articolo pubblicato in Molecular Psychiatry (2022) (DOI: 10.1038/s41380-022-01566-y)

Non solo, gli scienziati hanno evidenziato che dimostrato che l’immunità disregolata può determinare la disbiosi intestinale di profili specifici nei topi ASD, il che rende i potenziali biomarcatori di Treg e disbiosi intestinale un mezzo per classificare il sottotipo di ASD immuno-disregolato. Da tutto questo si evince che le anomalie nel cervello e negli organi periferici (come l’intestino) osservate nell’autismo sono causate da anomalie epigenetiche nel lignaggio delle cellule staminali ematopoietiche, le antenate delle cellule immunitarie.

Esordio dell'autismo
Figura 4. La repressione trascrizionale promuovendo l’istone deacetilasi 1 (HDAC1) influisce sul processo dalle cellule endoteliali vascolari alla produzione di cellule staminali ematopoietiche (EHT). Le cellule progenitrici eritroidi/mieloidi (EMP) nel sacco vitellino (sacco vitellino) attivano la microglia e influenzano l’infiammazione nel cervello; pre-HSC in AGM differenziare nel midollo osseo (BM); e il sistema immunitario alterato colpisce il microbiota intestinale. Credito: cifra derivata dall’articolo pubblicato in Molecular Psychiatry (2022) (DOI: 10.1038/s41380-022-01566-y)

Le evidenze ottenute durante la ricerca non solo forniscono il pezzo mancante per risolvere il puzzle di lunga data della disregolazione immunitaria sistemica nell’autismo, ma suggeriscono anche il ruolo del disturbo epigenetico come eziologia comune tra i diversi modelli di autismo dei fattori di rischio ambientale.

Cosa ne pensi dell’esordio dell’autismo in fase fetale? Pensi che intervenire terapeuticamente in fase prenatale possa essere una strategia vincente per contrastare il disturbo dello spettro autistico? Parlacene nei commenti.

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