Cinquantasei anni dopo il primo trapianto di cuore da uomo a uomo, ogni anno in tutto il mondo vengono trapiantati più di 5.000 cuori. Questo numero è lungi dall’essere sufficiente per dare un cuore nuovo a chiunque ne abbia bisogno, con un massimo di 50.000 persone che ne hanno bisogno in qualsiasi momento.
Lo studio sui cuori di maiale
A seconda di quanto sono malati e di fattori fisiologici e logistici, i candidati possono aspettare anni. Un collo di bottiglia è la disponibilità di cuori di donatori idonei , in parte a causa della finestra temporale molto breve per il trapianto una volta che il cuore viene rimosso dal donatore deceduto.
L’attuale “gold standard” per preservare i cuori dei donatori è la conservazione statica a freddo (CSS), dove i cuori vengono mantenuti nel ghiaccio fino al trapianto. Il trapianto ha più successo quando la CSS dura meno di sei ore, prima che il cuore o i suoi vasi sanguigni subiscano danni.
Talvolta sono possibili periodi fino a 12 ore, ma richiedono un supporto vitale meccanico come l’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) per diversi giorni sul ricevente. Prolungare il periodo di conservazione oltre le sei ore senza la necessità dell’ECMO rappresenterebbe quindi una svolta medica.
Ora, i ricercatori che hanno pubblicato su Frontiers in Cardiovascolare Medicine hanno dimostrato che è possibile mantenere in vita i cuori di maiale trapiantati fuori dal corpo per più di 24 ore utilizzando un processo chiamato perfusione cardiaca ex vivo normotermica (NEHP).
“Se trasferito agli esseri umani, questo rappresenterebbe un notevole miglioramento rispetto alla finestra temporale di sei ore nella pratica clinica standard”, ha affermato il dottor Robert Bartlett, professore emerito e capo dell’Extracorporeal Life Support Laboratory presso l’Università del Michigan Medical. Scuola ad Ann Arbor.
NEHP significa che i cuori, una volta rimossi dal donatore, vengono mantenuti in uno stato parzialmente fisiologico a temperatura ambiente pompando attraverso di essi un fluido ossigenato e ricco di sostanze nutritive (“perfusato”) derivato dal plasma sanguigno fino al trapianto. Attraverso il perfusato possono essere somministrati farmaci e cellule staminali per la riparazione dei tessuti. Attualmente, l’unica variante del NEHP approvata per uso clinico dalla Food and Drug Administration statunitense è Transmedics-OCS, che come CSS è limitata a sei ore.
Negli ultimi sette anni, l’Extracorporeal Life Support Laboratory ha lavorato per estendere costantemente la durata di conservazione dei cuori dei donatori attraverso miglioramenti al NEHP.
I loro precedenti esperimenti hanno dimostrato che un passaggio fondamentale è filtrare il perfusato per rimuovere tutte le molecole più piccole di 26 kilodalton. Senza questo, per ragioni sconosciute, i cuori diventano rapidamente inutilizzabili per i trapianti.
Qui, Bartlett e i suoi colleghi hanno mantenuto in vita i cuori di 30 maiali immaturi e 10 giovani per vari periodi con varianti sperimentali di NEHP. Ad esempio, il perfusato per tutti i cuori dei donatori era una soluzione di plasma sanguigno e globuli rossi concentrati (da altri maiali sani), elettroliti, glucosio e antibiotici. Il perfusato è stato pompato attraverso il cuore ad una velocità media di 0,7 millilitri al minuto per grammo di peso cardiaco e sostituito ogni 60 minuti.
Hanno poi confrontato gli effetti di tre varianti: NEHP con emofiltrazione per purificare continuamente il perfusato e rimuovere le tossine (10 cuori di maiale immaturi); NEHP in cui la componente plasmatica nel perfusato veniva scambiata continuamente (cinque cuori immaturi); e controllare NEHP senza modifiche (15 cuori immaturi).
Per testare questi metodi su cuori più grandi, hanno utilizzato anche il NEPH con emofiltrazione su cinque cuori di suini giovani e il NEPH con un’ulteriore modifica (perfusione atriale sinistra intermittente o iLA) su altri sette cuori di giovani, per monitorare la funzione cardiaca. Nell’iLA, un volume fisso di sangue viene iniettato nell’atrio sinistro a intervalli regolari, per testare la sua continua capacità di espellere questo sangue.
Gli autori hanno monitorato la salute dei cuori preservati in tempo reale controllandone visivamente la contrattilità, il ritmo, il colore e l’edema e misurando la concentrazione di lattato (un sottoprodotto del danno cellulare) ogni ora. Ciascun cuore è stato mantenuto fino a quando non è andato in asistolia o aritmia, ha mostrato una pressione sanguigna sistolica minima nel ventricolo sinistro o ha mostrato concentrazioni elevate di lattato per almeno due ore.
Tutti i cuori di controllo sono morti tra le 10 e le 24 ore dopo la rimozione dal donatore, mentre tutti i cuori che erano stati mantenuti con modifiche al NEPH standard sono sopravvissuti per tutte le 24 ore. Gli autori concludono che l’emofiltrazione, la plasmaferesi e l’iLA rappresentano miglioramenti importanti che consentono la conservazione di routine dei cuori per oltre un giorno. Non è ancora possibile rispondere a quale degli ultimi tre metodi sia migliore.
“Penso che la differenza maggiore si avrà quando estenderemo i nostri esperimenti oltre le 24 ore, quando forse lo scambio plasmatico è migliore in quanto le tossine più grandi possono essere rimosse. Anche iLA sembra un notevole miglioramento, poiché in linea di principio consentirebbe di utilizzare NEPH su cuori che hanno subito lesioni o hanno una funzione borderline nel donatore”, ha affermato Bartlett.
“Questo lavoro potrebbe in definitiva aumentare il pool di donatori. In primo luogo, estendendo il tempo di conservazione, superando così le limitazioni dovute alla logistica. In secondo luogo, fornendo una valutazione obiettiva della vitalità di ciascun potenziale donatore di cuore, per ridurre il numero che attualmente non lo è utilizzati quando non è chiaro come funzionano all’interno del donatore,” ha detto il dottor Alvaro Rojas-Pena, ricercatore presso lo stesso istituto e autore corrispondente dello studio.
“La sfida principale per l’applicazione clinica sarà la validazione dei metodi sugli esseri umani. A tal fine, abbiamo iniziato a lavorare con cuori umani rifiutati per il trapianto”, ha affermato Rojas-Pena.
I test per le cellule “zombi” potrebbero aumentare il numero di cuori da trapiantare
Testare potenziali donatori di organi più anziani per individuare pericolose cellule “zombi” potrebbe aiutare ad aumentare il numero di cuori disponibili per il trapianto, secondo una ricerca presentata alla conferenza della British Cardiovascolare Society di Manchester.
Attualmente, i cuori di donatori di età superiore ai 65 anni non sono accettati per la donazione a causa della probabilità di un risultato clinico sfavorevole. Tuttavia, il nostro cuore invecchia a ritmi diversi e l’età non è necessariamente il miglior indicatore della salute del cuore.
I ricercatori dell’Università di Newcastle stanno lavorando per sviluppare un test che possa aiutare i medici a determinare rapidamente se il cuore di un donatore può ancora essere idoneo al trapianto . Con circa 320 persone attualmente in attesa di un trapianto di cuore salvavita, si spera che questo nuovo test possa contribuire ad aumentare il numero di cuori disponibili e consentire a più persone di ottenere il trapianto di cui hanno disperatamente bisogno.
La ricerca ha dimostrato che le persone con malattie cardiache hanno più cellule senescenti – o zombie – rispetto a quelle senza, dopo aver trovato livelli più elevati di marcatori di cellule zombie nel loro sangue.
Le cellule zombi non sono morte, ma non funzionano come dovrebbero. Rilasciano molecole che possono avere un impatto sulle cellule vicine, trasformando anche queste in cellule zombi. Inoltre aumentano la quantità di infiammazione e provocano la formazione di tessuto cicatriziale nel muscolo cardiaco . Ciò aumenta il rischio di sviluppare malattie cardiache e circolatorie.
Il team ora vuole saperne di più sulla “firma” che le cellule zombie lasciano nel sangue e cosa dice loro sull’età biologica del cuore rispetto a quella cronica. Pensano che un esame del sangue per cercare questa firma nei potenziali donatori più anziani potrebbe rivelare coloro che hanno cuori biologicamente giovani e sani che potrebbero essere adatti al trapianto.
Il dottor Gavin Richardson, docente senior e responsabile del tema Medicina vascolare e biologia presso l’Università di Newcastle, sta guidando la ricerca. Ha detto: “Il nostro lavoro sta rivelando di più sugli indizi che le cellule zombie lasciano per suggerire la loro presenza nel corpo. Siamo fiduciosi che saremo in grado di utilizzare questi indizi per capire meglio quali cuori di donatori non idonei potrebbero essere in grado di essere usato dopotutto.
“Questo potrebbe rappresentare un punto di svolta, poiché attualmente la maggior parte dei cuori dei donatori più anziani non vengono utilizzati per il trapianto, ma la speranza è che saremo in grado di dimostrare che un certo numero di questi organi sono adatti al trapianto per le persone che aspettano disperatamente un nuovo cuore. “
Quando hanno osservato le cellule cardiache umane in una capsula, i ricercatori hanno visto che le cellule zombi secernono livelli più elevati di proteina chiamata GDF15 rispetto alle cellule sane.
Utilizzando campioni di sangue di 774 persone di età superiore a 85 anni, i ricercatori hanno poi trovato livelli più elevati di proteina GDF15 nel sangue delle persone con malattie cardiache rispetto alle persone senza, suggerendo che i loro cuori contengono più cellule zombie.
L’aumento dei livelli di GDF15 nel sangue delle persone con malattie cardiache era simile a quello di un’altra proteina già utilizzata per diagnosticare l’insufficienza cardiaca, il che ha dato ai ricercatori la certezza che sarebbero stati in grado di identificare le cellule associate alla senescenza.
Il team ha anche esaminato l’RNA nelle cellule di otto cuori di donatori. L’RNA, abbreviazione di acido ribonucleico , è simile al DNA e dice alle cellule quali proteine produrre a seconda dei geni attivati. Quando i ricercatori hanno esaminato un altro marcatore in questi cuori legato alle cellule zombie , chiamato p21, hanno scoperto un forte legame tra questo e un altro marcatore di malattie cardiache e circolatorie.
I ricercatori ritengono che queste due molecole faranno parte della firma delle cellule zombie che potrebbe essere rilevata attraverso un tessuto o esami del sangue. Ora stanno utilizzando campioni di sangue e tessuti della biobanca Quality in Organ Donation e dell’NHS Blood and Transplant per cercare questa firma e scoprire se è collegata a migliori risultati del trapianto.
Il professor James Leiper, direttore medico associato presso la British Heart Foundation, ha dichiarato: “Stiamo affrontando un’epidemia di insufficienza cardiaca con quasi un milione di persone nel Regno Unito che vivono con questa condizione, e per un numero piccolo ma significativo di queste persone l’unica cura che abbiamo è può offrire è un trapianto di cuore .
“Abbiamo urgentemente bisogno di più cuori disponibili per i trapianti, quindi è molto incoraggiante conoscere il lavoro che il dottor Richardson e i suoi colleghi stanno svolgendo per contribuire a soddisfare questa domanda.”
Derek Manas, direttore medico per i trapianti presso NHS Blood and Transplant, ha dichiarato: “Con la necessità che la donazione e il trapianto di organi avvengano rapidamente, è utile esplorare i modi in cui le nuove tecnologie e i test possono aiutarci a valutare l’idoneità degli organi per il trapianto Per molte ragioni, i cuori di donatori di qualsiasi età spesso non sono adatti al trapianto, quindi siamo desiderosi di sostenere qualsiasi ricerca che possa aiutarci ad aumentare il numero di cuori idonei al trapianto, salvare più vite e migliorare i risultati per coloro che sono in attesa .”
Aumento osservato nei cuori di donatori intossicati da farmaci
I trapianti di cuore effettuati da donatori intossicati da farmaci sono aumentati in modo significativo, ma il loro utilizzo non sembra avere un impatto negativo sulla sopravvivenza post-trapianto, secondo uno studio pubblicato sull’American Journal of Transplantation.
Mickey S. Ising, MD, della University of Louisville School of Medicine nel Kentucky, e colleghi hanno utilizzato i dati del database dei trapianti toracici e dei donatori deceduti della United Network of Organ Sharing per identificare i pazienti sottoposti a trapianto di cuore tra il 2005 e il 2015. Per valutare le tendenze annuali nei meccanismi di morte dei donatori e nell’impatto sulla sopravvivenza post-trapianto, i riceventi sono stati abbinati per propensione in un rapporto 1 a 2 (intossicati da farmaci rispetto a non intossicati da farmaci). Durante il periodo di studio, sono stati utilizzati per il trapianto 19.384 cuori di donatori.
I ricercatori hanno scoperto che c’è stato un aumento nell’uso di donatori intossicati da farmaci dal 2% nel 2005 al 13% nel 2015.
C’è stata una diminuzione simultanea dei donatori con decessi per lesioni contusive (dal 40 al 30%) ed emorragia intracranica (29 al 25 per cento). A uno, tre e cinque anni, la sopravvivenza post-trapianto dei cuori dei donatori intossicati da farmaci (rispettivamente 90, 82 e 76%) era simile a quella dei cuori dei donatori non intossicati da farmaci.
“I trapianti di cuore effettuati da donatori intossicati da farmaci sono aumentati in modo significativo; tuttavia, non hanno influenzato negativamente la sopravvivenza post-trapianto”, scrivono gli autori. “I cuori di donatori intossicati da farmaci dovrebbero essere attentamente valutati e considerati per il trapianto”.
