Secondo un nuovo studio condotto da scienziati del Gladstone Institutes e della UC San Francisco (UCSF), le persone con COVID lungo hanno le cellule immunitarie disfunzionali che mostrano segni di infiammazione cronica e movimento difettoso negli organi, oltre ad altre attività insolite.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Nature Immunology.
Covid lungo: ecco cosa ha rivelato il nuovo studio
Il team ha analizzato le cellule immunitarie e centinaia di diverse molecole immunitarie nel sangue di 43 persone con e senza COVID lungo. Hanno approfondito in modo particolare le caratteristiche delle cellule T di ogni persona, cellule immunitarie che aiutano a combattere le infezioni virali ma possono anche innescare malattie infiammatorie croniche.
I loro risultati , apparsi su Nature Immunology , supportano l’ipotesi che il COVID lungo possa comportare una persistenza virale di basso livello. Lo studio rivela anche una discrepanza tra l’attività delle cellule T e altri componenti del sistema immunitario nelle persone con COVID-19 a lungo termine.
“I nostri risultati sono un primo passo essenziale per comprendere cosa sta succedendo con le cellule T nel COVID lungo”, afferma l’autrice senior Nadia Roan, Ph.D., ricercatrice senior presso Gladstone e professoressa presso l’UCSF. “Ciò apre la strada verso la risposta alle domande continue sui diversi tipi di infezione, sui meccanismi che lo causano e su come trattarlo e prevenirlo”.
Il COVID lungo, noto anche nella comunità medica come “sequele post-acute di COVID” o PASC, è ampiamente definito come sintomi che continuano o emergono dopo un’infezione iniziale con il virus SARS-CoV-2.
La traiettoria può variare drasticamente da individuo a individuo; alcuni hanno sintomi iniziali di COVID che non scompaiono mai, alcuni hanno sintomi che vanno e vengono e altri hanno nuovi sintomi che compaiono settimane o mesi dopo l’infezione virale. Inoltre, lo stato vaccinale e le successive infezioni possono avere un impatto sul rischio COVID a lungo termine di una persona e sulla progressione della malattia.
“Questa è una condizione molto eterogenea”, dice Roan. “Esiste un mix diversificato di casi COVID di lunga durata, il che rende difficile capire cosa sta succedendo. Ecco perché era così importante eliminare parte di questa variabilità. Abbiamo analizzato e confrontato una serie di campioni incontaminati non complicati dagli effetti della vaccinazione o della ri -infezione, che può influenzare le cellule T e altre risposte immunitarie.”
Il gruppo di Roan ha collaborato con i ricercatori dell’UCSF, tra cui gli esperti di malattie infettive Michael Peluso, MD, e Timothy Henrich, MD, che fanno parte di un team multidisciplinare che esegue uno studio osservazionale sul COVID chiamato LIINC, abbreviazione di Impatto a lungo termine dell’infezione con il nuovo coronavirus .
Lo studio segue una coorte di persone che sono state infettate una volta da COVID lungo e che non sono state vaccinate o reinfettate durante i successivi otto mesi. Coloro che hanno avuto sintomi costantemente durante l’intero periodo di studio sono stati classificati come affetti da COVID a lungo termine, mentre coloro che non hanno avuto sintomi dopo l’ infezione iniziale sono stati classificati come gruppo di controllo.
Per studiare il sangue dei partecipanti raccolti otto mesi dopo l’infezione da COVID, il team ha utilizzato sei diverse tecnologie, inclusa una che avevano precedentemente implementato per interrogare in profondità la funzione delle cellule T nel contesto dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). La tecnica, chiamata CyTOF, misura i livelli di diverse molecole sulla superficie o all’interno delle cellule T.
Mentre il numero complessivo di cellule T e il numero di cellule T che reagiscono specificamente con il virus SARS-CoV-2 erano simili tra le persone con COVID lungo e quelle che si sono riprese senza sintomi persistenti, i ricercatori hanno individuato diverse differenze significative. In particolare, un sottoinsieme di cellule T note come cellule T CD4, responsabili della coordinazione generale delle risposte immunitarie, si trovava in uno stato più infiammatorio nelle persone con COVID da lungo tempo.
“Non tutte le persone con COVID lungo avevano queste cellule pro-infiammatorie, ma le abbiamo viste solo nel gruppo COVID lungo”, afferma Kailin Yin, Ph.D., borsista post-dottorato nel laboratorio di Roan e co-primo autore dello studio. “Sottolinea l’idea che non esiste una sola cosa uniforme che caratterizza tutti gli individui con COVID da lungo tempo”.
In un diverso sottoinsieme di cellule T note come cellule T CD8, che normalmente uccidono le cellule infettate da virus o batteri, i ricercatori hanno osservato segni di esaurimento preferenzialmente nelle persone con COVID da lungo tempo. Questi segni, curiosamente, sono stati osservati solo nelle cellule T che riconoscono il virus SARS-CoV-2, non nella più ampia popolazione di cellule T CD8.
“Tale esaurimento è tipicamente riscontrato nelle infezioni virali croniche come l’HIV e significa che il ramo delle cellule T del sistema immunitario smette di rispondere a un virus e non uccide più le cellule infette”, afferma Peluso, assistente professore presso il Dipartimento di Medicina dell’UCSF e co. -primo autore. “Questa scoperta si adatta ad alcune ipotesi secondo cui il COVID lungo, o almeno alcuni casi di esso, sono causati da infezioni persistenti da parte del virus SARS-CoV-2.”
Il team ha anche scoperto un numero insolitamente elevato di cellule T “tissue-homing”, ovvero cellule T che sono inclini a migrare verso i tessuti in tutto il corpo. Ciò è stato osservato non solo da CyTOF ma anche da altre due tecnologie, inclusa una che monitora le singole cellule per migliaia di proteine diverse che sono in grado di produrre.
“Questo è stato davvero interessante perché in altri studi che stiamo conducendo sui topi, vediamo anche alti livelli di recettori tissutali associati a cambiamenti comportamentali dopo il recupero dall’infezione da SARS-CoV-2″, afferma Roan. “In questo studio attuale, non esaminiamo tessuti specifici, ma i nostri risultati suggeriscono indirettamente che nel lungo periodo del COVID, qualcosa sta accadendo all’interno dei tessuti, reclutando cellule T per migrare lì”.
Infine, i ricercatori hanno dimostrato che nelle persone con COVID-19 a lungo termine, i livelli di anticorpi contro SARS-CoV-2 sono insolitamente alti e non si sincronizzano come fanno di solito con i livelli di cellule T che combattono il virus.
Questa scoperta sottolinea l’idea che durante un lungo periodo di COVID, si verifica una rottura del coordinamento tra i diversi bracci del sistema immunitario”, afferma Henrich, professore del Dipartimento di Medicina dell’UCSF.
È importante notare che il nuovo studio non è stato progettato per testare eventuali trattamenti potenziali per il COVID lungo o per valutare la fattibilità dell’utilizzo dei marcatori delle cellule T come strumento diagnostico. Ma, dice Roan, ciò indica nuove strade da indagare in questo senso. Il suo team sta già pianificando futuri esperimenti sulle cellule T trovate all’interno di tessuti specifici di persone con COVID da lungo tempo e esaminerà come i farmaci antivirali e antinfiammatori potrebbero modificare le caratteristiche delle cellule T associate alla malattia.
“A lungo termine, gli interventi di test saranno fondamentali”, afferma Roan. “Con molte di queste associazioni legate al COVID lungo, non sappiamo qual è la gallina e qual è l’uovo finché non testiamo i trattamenti.”
Il COVID lungo, che colpisce quasi due milioni di persone nel Regno Unito, non è causato da una reazione infiammatoria immunitaria al COVID-19, secondo una ricerca condotta dall’Università di Bristol. I dati emergenti dimostrano che l’attivazione immunitaria può persistere per mesi dopo il COVID-19.
In un ulteriore studio, i ricercatori volevano scoprire se l’attivazione immunitaria persistente e la risposta infiammatoria in corso potessero essere la causa alla base del COVID lungo.
Per indagare su questo aspetto, il team di Bristol ha raccolto e analizzato le risposte immunitarie in campioni di sangue di 63 pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 lieve, moderato o grave all’inizio della pandemia e prima che i vaccini fossero disponibili.
Il team ha poi testato le risposte immunitarie dei pazienti a tre mesi e di nuovo a otto e 12 mesi dopo il ricovero ospedaliero. Di questi pazienti, il 79% (rispettivamente 82%, 75% e 86% dei pazienti lievi, moderati e gravi) ha riportato almeno un sintomo in corso, tra cui dispnea e affaticamento eccessivo come i più comuni.
La dottoressa Laura Rivino, docente presso la School of Cellular and Molecular Medicine di Bristol e autrice principale dello studio, ha spiegato: “Il COVID lungo si verifica in un caso su 10 di COVID-19, ma ancora non capiamo cosa lo causi.
Diverse teorie proposti includono se potrebbe essere innescato da una risposta immunitaria infiammatoria verso il virus che persiste ancora nel nostro corpo, mandando in overdrive il nostro sistema immunitario o dalla riattivazione di virus latenti come il citomegalovirus umano (CMV) e il virus Epstein Barr (EBV). ”
Il team ha scoperto che le risposte immunitarie dei pazienti a tre mesi con sintomi gravi mostravano una disfunzione significativa nei profili delle cellule T, indicando che l’infiammazione può persistere per mesi anche dopo che si sono ripresi dal virus.
In modo rassicurante, i risultati hanno mostrato che anche nei casi più gravi l’infiammazione in questi pazienti si è risolta in tempo. A 12 mesi, sia i profili immunitari che i livelli infiammatori dei pazienti con malattia grave erano simili a quelli dei pazienti lievi e moderati.
È stato riscontrato che i pazienti con COVID-19 grave mostravano un numero maggiore di sintomi COVID lungo rispetto ai pazienti lievi e moderati. Tuttavia, un’ulteriore analisi da parte del team non ha rivelato alcuna associazione diretta tra sintomi COVID prolungati e risposte infiammatorie immunitarie, per i marcatori misurati, in nessuno dei pazienti dopo aggiustamento per età, sesso e gravità della malattia.
È importante sottolineare che non si è verificato un rapido aumento delle cellule immunitarie che prendono di mira la SARS-CoV-2 a tre mesi, ma delle cellule T che prendono di mira il citomegalovirus (CMV) persistente e dormiente, un virus comune che di solito è innocuo ma che può rimanere nel corpo per tutta la vita una volta. infetto da esso – ha mostrato un aumento a livelli bassi.
Ciò indica che l’attivazione prolungata delle cellule T osservata a tre mesi nei pazienti gravi potrebbe non essere guidata dalla SARS-CoV-2 ma potrebbe invece essere “guidata dagli astanti”, cioè guidata dalle citochine.
Il dottor Rivino ha aggiunto: “I nostri risultati suggeriscono che un’attivazione immunitaria prolungata e un COVID lungo possono correlarsi in modo indipendente con un COVID-19 grave. Dovrebbero essere condotti studi più ampi esaminando un numero maggiore di pazienti, includendo se possibile i pazienti con COVID-19 vaccinati e non vaccinati”. pazienti e misurando una gamma più ampia di marcatori e citochine.
“Capire se l’infiammazione e l’attivazione immunitaria si associano al COVID lungo ci permetterebbe di capire se prendere di mira questi fattori può essere una terapia utile per questa condizione debilitante”.