Le cellule tumorali persistenti sono cellule rare che causano le ricadute in chi è già stato colpito da un tumore. Questo fenomeno può verificarsi dopo mesi o anni, poiché come dice il nome stesso, persistono nonostante le terapie farmacologiche.
Esse infatti possono sopravvivere nel’organismo umano abbastanza a lungo da ottenere nuove mutazioni che consentono loro di eludere i farmaci e, infine, guidare la crescita ricorrente del tumore.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature.
Cellule tumorali persistenti: perché è importante studiarle a fondo
Un gruppo di scienziati della Harvard Medical School e del Broad Institute del MIT e di Harvard ha dimostrato che una piccola frazione di cellule persistenti, denominate cellule tumorali persistenti a ciclo, non solo sopravvive se esposta a farmaci antitumorali, ma conserva la capacità di crescere e moltiplicarsi anche sotto costante trattamento farmacologico. Per il loro studio, gli esperti hanno dato vita ad un nuovo sistema per tracciare queste cellule e profilarle con la genomica di una singola cellula.
L’analisi ha identificato le caratteristiche chiave che potrebbero rendere le cellule resistenti al trattamento e le vie biochimiche che le cellule utilizzano per crescere.
I risultati della ricerca potrebbero aiutare a spiegare perché così tanti trattamenti contro il cancro che mostrano risultati promettenti in laboratorio falliscono negli studi clinici. Il team suggerisce che nuove terapie che prendono di mira queste cellule persistenti potrebbero ritardare o alla fine prevenire il ripetersi della malattia.
“Questo lavoro ci offre una visione senza precedenti delle dinamiche dei cambiamenti dello stato cellulare dopo il trattamento farmacologico“, ha affermato Joan Brugge, professoressa di biologia cellulare presso HMS e co-autore senior dell’articolo con Aviv Regev, membro principale dell’istituto presso il Broad quando è iniziato lo studio. “Questo tipo di informazioni è fondamentale per lo sviluppo di strategie per prevenire la resistenza alla terapia, che è qualcosa che limita gravemente l’efficacia delle terapie più mirate oggi”, ha spiegato Brugge.
Yaara Oren è ricercatrice post-dottorato presso il Broad, ricercatrice in biologia cellulare presso HMS e autrice principale dell’articolo, che ha condotto lo studio nel laboratorio di Regev sotto la guida congiunta di Brugge e Regev: “Speriamo che il nostro studio fornisca un trampolino di lancio per aiutare i ricercatori a iniziare a identificare i trattamenti per i pazienti che recidivano“, ha affermato Oren.
Nonostante gli studiosi fossero a conoscenza del fatto che esistessero cellule persistenti cicliche, la loro relativa rarità tra le cellule tumorali persistenti – circa 5 su 1.000 cellule persistenti conservano la capacità di “ciclare” o dividersi – le ha rese difficili da isolare e caratterizzare.
Per riuscire a portare avanti uno studio più approfondito delle cellule tumorali persistenti, il team ha sviluppato un sistema di etichettatura chiamato Watermelon, per tracciare le cellule vive al microscopio o profilarle con la genomica di una singola cellula. Nel sistema, un’etichetta rossa contrassegna le singole cellule e diventa più debole man mano che le cellule si dividono e proliferano, il che permette ai ricercatori di dividere le cellule cicliche da quelle non cicliche.
Combinando questo con un tag verde che contrassegna linee cellulari specifiche, Gli scienziati sono riusciti a monitorare sia la proliferazione delle cellule sia i sottotipi di cellule da cui hanno avuto origine. Infine, un “codice a barre” genetico, una sequenza di DNA univoca, contrassegna e identifica ogni cellula iniziale nella popolazione che può essere sequenziata.
Una volta che i ricercatori hanno selezionato le cellule in base alla loro capacità di proliferare, hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA di una singola cellula e il profilo metabolico per studiare i meccanismi che sono alla base della capacità di ciascuna cellula di proliferare durante il trattamento.
I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali persistenti cicliche e non cicliche hanno seguito traiettorie diverse, ciascuna caratterizzata da profili di RNA unici, che rivelano come vengono espressi i geni. Le cellule persistenti a ciclo hanno mostrato una maggiore espressione di programmi genici antiossidanti e hanno prodotto una raccolta distinta di metaboliti rispetto ai persistenti non ciclici.
Gli studiosi si sono stupiti di aver rivelato che hanno le cellule persistenti del ciclo si basavano sul metabolismo basato sugli acidi grassi, piuttosto che sul glucosio: in genere, le cellule tumorali sono note per prosperare sullo zucchero. Queste osservazioni erano coerenti su più linee cellulari tumorali, in un modello murino di cancro e in campioni di tumori polmonari umani.
Oren sostiene che queste caratteristiche del ciclo delle cellule tumorali potrebbero spiegare perché i trattamenti che colpiscono i persistenti potrebbero non riuscire a prevenire le recidive. Mentre un trattamento potrebbe inizialmente ridurre il numero complessivo di cellule persistenti, la nuova ricerca mostra che quegli stessi trattamenti potrebbero aumentare la frazione di cellule persistenti cicliche, cellule che hanno maggiori probabilità di guidare la ricaduta. Con più tempo per sopravvivere e proliferare, queste cellule potrebbero anche acquisire mutazioni che promuovono la resistenza ai farmaci.
Gli scienziati suggeriscono che i trattamenti mirati specificamente alle cellule persistenti al ciclo potrebbero rivelarsi più efficaci nel ritardare la recidiva del cancro. Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno trattato le cellule tumorali del polmone umano con una terapia antitumorale standard in combinazione con un inibitore dell’ossidazione degli acidi grassi, la via metabolica che alimenta le cellule persistenti al ciclo. Nei tumori trattati in questo modo, la frazione di cellule persistenti al ciclo è diminuita.
Guardando al futuro, Oren è ansioso di vedere utilizzare in oncologia modelli cellulari e animali di cellule persistenti per capire meglio come queste cellule contribuiscono alla resistenza e alla recidiva e per scoprire obiettivi per nuovi farmaci.
“Spero che nella mia vita saremo in grado di dire a un paziente che sono guariti perché in realtà non hanno più cellule cancerose“, ha concluso Oren. “È un peoibambizioso, ma sono ottimista”.
