Centinaia di geni legati ai tumori hanno un ruolo diverso nel proliferare delle cellule cancerose rispetto a quanto gli scienziati potessero intuire. È noto da tempo infatti che i cosiddetti geni oncosoppressori bloccano la crescita cellulare, prevenendo la diffusione delle cellule cancerose. Le mutazioni di questi geni, secondo gli esperti, consentono alle neoplasie di prosperare senza controllo.
Il team di Stephen Elledge, studioso dell’Howard Hughes Medical Institute, ha scoperto una nuova sorprendente azione per molti di questi geni difettosi: più di 100 geni oncosoppressori mutati infatti possono impedire al sistema immunitario di individuare e distruggere le cellule cancerose nei topi, ha spiegato lo scienziato, genetista del Brigham and Women’s Hospital.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica Science.
Cellule cancerose: ecco cosa dice la ricerca
In passato si è sostenuto che per la stragrande maggioranza dei geni oncosoppressori, le mutazioni consentissero alle cellule di impazzire, crescere e dividersi in modo incontrollabile, ma questa teoria possiede alcune lacune.
Ad esempio, le versioni mutate di molti di questi geni in realtà non causano una crescita dilagante quando vengono messe nelle cellule in una capsula di Petri. Gli scienziati non sono riusciti a spiegare perché il sistema immunitario, che normalmente è molto abile nell’attaccare le cellule anormali, non fa di più per abbattere nuovi tumori sul nascere.
La nuova ricerca di Elledge offre alcune risposte. Il suo team ha sondato gli effetti di 7.500 geni, compresi i geni noti per essere coinvolti nel cancro umano. Un terzo o più di quei geni legati alle cellule cancerose, quando mutati, innescano meccanismi che impediscono al sistema immunitario di estirpare i tumori: “Questi risultati rivelano una relazione affascinante e inaspettata tra i geni oncosoppressori e il sistema immunitario“, afferma lo studioso HHMI Bert Vogelstein, genetista del cancro della Johns Hopkins University che non è stato coinvolto nella ricerca.
L’idea che i tumori possano eludere le difese dell’organismo non è nuova, ovviamente. In un importante progresso nel trattamento del cancro negli ultimi decenni, gli scienziati hanno scoperto che alcuni tumori producono proteine che disattivano le cellule immunitarie note per attaccare le cellule cancerose. Le aziende farmaceutiche hanno sviluppato farmaci, soprannominati inibitori del checkpoint, che bloccano quelle proteine e iperattivano il sistema immunitario.
Il primo inibitore del checkpoint, basato sul lavor del Premio Nobel dell’HHMI Alumnus James Allison presso l’Università della California, Berkeley, è stato approvato nel 2011. Da allora, i farmaci hanno collezionato alcuni successi spettacolari.
Gli inibitori del checkpoint ora sono molto richiesti, ma non sono la terapia travolgente e universale che alcuni scienziati avevano sperato. Oltre ad avere gravi effetti collaterali, i farmaci funzionano solo in una minoranza di pazienti e in alcune tipologie di cancro. Il lavoro di Elledge aiuta a spiegare perché: in breve, i tumori hanno molti più trucchi genetici per combattere il sistema immunitario di quanto la comunità scientifica avesse pensato in precedenza.
Elledge ha intuito che i geni oncosoppressori difettosi stessero facendo qualcosa di più che aumentare la crescita cellulare. Partendo da un elenco di 7.500 geni, il suo team ha utilizzato CRISPR per progettare migliaia di cellule tumorali. Ognuno di loro non aveva una versione funzionante di uno di quei geni. I ricercatori hanno inoculato le cellule in due tipi di topi: quelli con un sistema immunitario e quelli senza. Successivamente, il team ha studiato i tumori che sono cresciuti.
Le analisi genetiche hanno rivelato quali geni mutati erano abbondanti nei tumori e probabilmente avevano un ruolo nella formazione del tumore. Nei topi con sistema immunitario, i geni oncosoppressori difettosi si sono presentati frequentemente. Ciò dimostra che quei geni, circa il 30% di tutti i geni oncosopressori testati, funzionano consentendo ai tumori di eludere il sistema immunitario, ha spiegato Elledge.
Il metodo di Elledge ha rivelato i molti geni diversi che i tumori sfruttano, facendoli mutare per sfuggire alle difese dell’organismo. Per esplorare i possibili meccanismi innescati dalle mutazioni, i ricercatori si sono concentrati su un gene chiamato GNA13. La mutazione del gene protegge le cellule tumorali dalle cellule T del sistema immunitario, creando uno spazio sicuro per la crescita del tumore.
La ricerca della squadra di ricercatori ha dato vita ad un quadro che fa riflettere su una rapida e feroce corsa agli armamenti evolutivi tra le cellule tumorali e il sistema immunitario, con i tumori che hanno centinaia di potenziali modi per sventare l’attacco del sistema immunitario. Si sospetta però che molti di questi geni mutati agiscano attraverso strategie simili, una possibilità che gli scienziati possono ora esaminare in dettaglio. Se così fosse, un intervento per bloccare una tecnica di evasione potrebbe potenzialmente ostacolare anche le altre.
Nel complesso, Elledge spera che le sue scoperte aprano nuove porte alla cura del cancro, rendendo possibile scoprire e ostacolare i nuovi e diversi trucchi utilizzati dai tumori. “Ci sono molti geni che le persone possono ora studiare”, ha concluso lo scienziato.
