Cancro al seno

Cancro al seno: le cellule tumorali fuggono dalle terapie 

Un nuovo studio ha dimostrato che la flessibilità del ciclo cellulare consente alle cellule tumorali del cancro al seno di sfuggire all’effetto dei farmaci antitumorali

Un team interdisciplinare di ricercatori dell’UNC-Chapel Hill provenienti da medicina computazionale, genetica, biostatistica e chirurgia ha studiato come la flessibilità del ciclo cellulare consente alle cellule tumorali del cancro al seno di sfuggire all’effetto dei farmaci antitumorali che mirano alla divisione cellulare. I membri dell’UNC Lineberger Jeremy Purvis, Ph.D., professore di genetica, e Phillip Spanheimer, MD, assistente professore di chirurgia, hanno condotto questo studio.

Cancro al seno

I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Proceedings of the National Academy of Sciences.

Come le cellule tumorali sfuggono alle terapie farmacologiche che trattano il cancro al seno

I farmaci che inibiscono il ciclo cellulare del tumore, come palbociclib, hanno contribuito a trattare pazienti con il sottotipo di cancro al seno positivo per il recettore degli estrogeni e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (ER+/HER2−). Sebbene questi farmaci spesso migliorino gli esiti dei pazienti, una piccola percentuale di cellule tumorali sopravvive e si divide in presenza di palbociclib, un fenomeno noto come resistenza frazionata.

È fondamentale comprendere i meccanismi cellulari alla base della resistenza frazionata perché la percentuale precisa di cellule resistenti nel tessuto del paziente è un forte predittore dei risultati clinici.

Un team di ricercatori dell’UNC-Chapel Hill mostra che la resistenza frazionaria deriva da differenze cellula-cellula nelle proteine regolatrici del ciclo cellulare centrale che consentono a un sottoinsieme di cellule di sfuggire alla terapia con palbociclib .

Il team ha combinato l’imaging multiplex di un’unica cellula per identificare le cellule frazionalmente resistenti sia nei campioni di tumore al seno in coltura che in quelli primari asportati dai pazienti.

Le cellule resistenti hanno mostrato un accumulo prematuro di molteplici proteine regolatrici del ciclo cellulare nonché una maggiore sensibilità all’inibizione farmacologica dell’attività della chinasi 2 ciclina-dipendente, che è un altro programma di divisione cellulare e un altro potenziale bersaglio farmacologico.

Utilizzando approcci computazionali per tracciare il percorso delle cellule tumorali attraverso il ciclo cellulare, i ricercatori mostrano come la flessibilità, o plasticità, tra i regolatori del ciclo cellulare dia origine a “percorsi” alternativi del ciclo cellulare che consentono alle singole cellule tumorali di sfuggire al trattamento con palbociclib.

Comprendere i fattori che determinano la plasticità del ciclo cellulare e come eliminare i percorsi del ciclo cellulare resistente potrebbe portare a terapie antitumorali migliorate mirate alle cellule parzialmente resistenti. E il miglioramento di tali terapie probabilmente migliorerebbe i risultati dei pazienti.

La resistenza alle terapie mirate all’HER2 può rappresentare un problema quando si trattano pazienti con cancro al seno HER2-positivo (HER2+). Pertanto, l’identificazione di nuove terapie per questo gruppo di pazienti è importante.

I ricercatori del Centro di ricerca Leibniz per gli ambienti di lavoro e i fattori umani di Dortmund (IfADo) hanno già dimostrato che l’enzima EDI3 è associato a cambiamenti nel metabolismo delle cellule tumorali. I loro risultati più recenti rivelano che l’inibizione di EDI3 può essere un nuovo obiettivo terapeutico nelle pazienti con carcinoma mammario ER-HER2+ resistente alla terapia.

Le cellule tumorali del cancro al seno alterano il loro metabolismo per mantenere la crescita, garantendo così la loro sopravvivenza. Gli enzimi regolano il metabolismo e sono quindi validi candidati per terapie antitumorali mirate. I ricercatori dell’IfADo hanno già identificato uno di questi enzimi: EDI3.

La glicerofosfodiesterasi EDI3, che scinde la glicerofosfocolina in colina e glicerolo-3-fosfato, influenza il metabolismo della colina e dei fosfolipidi ed è stata collegata a funzioni rilevanti per il cancro in vitro. Sebbene sia stata studiata l’importanza del metabolismo della colina nel cancro al seno, il ruolo dell’EDI3 in questo tipo di cancro non è stato ancora esplorato.

Carcinoma mammario, cancro al seno

In un recente studio pubblicato sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research , i ricercatori hanno dimostrato che l’espressione di EDI3 è più alta nei tumori al seno ER-HER2+ negli esseri umani e che sia l’espressione che l’attività enzimatica erano più alte nelle linee cellulari di cancro al seno ER-HER2+. Il silenziamento di HER2 e l’inibizione della segnalazione di HER2 hanno ridotto l’espressione di EDI3. L’inibizione di EDI3, a sua volta, ha ridotto principalmente la vitalità delle cellule ER-HER2+. Inoltre, l’inibizione di EDI3 nelle cellule ER-HER2+ resistenti alla terapia mirata a HER2 ha ridotto la vitalità cellulare in vitro e la crescita del cancro al seno in vivo nei topi.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori concludono che l’espressione di EDI3 è sovraregolata nei tumori al seno ER-HER2+ rispetto ad altri sottotipi. Inoltre, l’inibizione di EDI3 porta a una significativa riduzione della vitalità e della crescita del tumore, in particolare nelle cellule di cancro al seno ER-HER2+ che sono resistenti alle terapie convenzionali mirate a HER2. Puntare all’EDI3 potrebbe quindi rappresentare un approccio terapeutico per potenziare l’effetto delle terapie standard, o un’alternativa in caso di resistenza alle terapie standard.

HER2 è il nome di un recettore del fattore di crescita. Il suo compito è quello di captare i segnali provenienti dall’esterno della cellula e di trasmetterli all’interno della cellula, stimolando così la divisione cellulare. Se un paziente ha una quantità eccessiva di recettore del fattore di crescita HER2, il tumore viene definito HER2+, un sottotipo di cancro al seno.

A causa dei numerosi segnali di crescita, il tumore può dividersi in modo incontrollabile. Determinare lo stato di HER2 è importante poiché esistono farmaci che mirano specificamente a HER2. La maggior parte dei pazienti HER2+ risponde con successo a tali farmaci, ma per alcuni la resistenza alla terapia è un problema. Pertanto, sono necessari trattamenti alternativi per questo sottotipo di cancro al seno.

Oltre alla segnalazione HER2, l’ormone estrogeno può anche influenzare la crescita delle cellule del cancro al seno . Gli estrogeni si attaccano ai siti di legame ( recettori ormonali ) della cellula, che poi attivano l’espressione di geni che favoriscono la crescita cellulare. Per determinare se un tumore cresce in modo ormone-dipendente, viene spesso esaminata la proporzione delle cellule e la quantità dei corrispondenti recettori ormonali. Il risultato è espresso dall’indicazione ER+ (recettore degli estrogeni positivo) o ER- (recettore degli estrogeni negativo).

PIK3CA è un gene che produce un enzima chiamato PI3K, coinvolto in molte importanti funzioni cellulari. Quando PIK3CA muta, tuttavia, può rendere l’enzima PI3K iperattivo e causare la crescita delle cellule tumorali.

I ricercatori sanno da tempo che PIK3CA è uno dei geni più comunemente mutati nel cancro al seno e una ricerca recentemente pubblicata mostra che le mutazioni PIK3CA determinano anche resistenza terapeutica nel cancro al seno HER2-positivo.

“Molti segnali di crescita nelle cellule del cancro al seno sono mediati attraverso recettori che attraversano la membrana cellulare : una parte del recettore è all’esterno della cellula e l’altra all’interno”, spiega la ricercatrice Elena Shagisultanova, MD, Ph.D., universitaria membro del Colorado Cancer Center e assistente professore di oncologia medica presso la CU School of Medicine.

“Il recettore HER2 è composto da due parti: la parte esterna alla cellula interagisce con i fattori di crescita e la parte interna invia segnali di crescita al ‘centro di comando’, il nucleo cellulare. PI3K si trova immediatamente sotto la membrana cellulare ed è collegato al Recettore HER2. Quindi, anche se stiamo bloccando HER2, PI3K può comunque inviare segnali di crescita al nucleo e la cellula tumorale crescerà.

È importante ricordare, afferma Shagisultanova, che HER2 e PI3K sono necessari per lo sviluppo e la crescita cellulare, il tipo di crescita che avviene nei tessuti normali. Tuttavia, “quando viene attivato in modo anomalo, tutti i sistemi di controlli ed equilibri vengono sbilanciati, ed è allora che inizia il cancro”.

HER2 è una proteina presente in circa il 20% dei tumori al seno. I tumori al seno HER2-positivi tendono ad essere più aggressivi rispetto ad altri tumori al seno, sebbene i trattamenti progettati per colpire specificamente HER2 abbiano dimostrato di essere molto efficaci. Molti di questi trattamenti comportano il blocco dei segnali di crescita di HER2.

“Da quando abbiamo scoperto gli inibitori HER2, l’aspettativa di vita delle pazienti con cancro al seno HER2-positivo è migliorata enormemente, perché siamo in grado di bloccare uno dei principali fattori che causano questo cancro”, afferma Shagisultanova.

“Se usiamo solo la chemioterapia e non blocchiamo HER2, le cellule tumorali si dividono più velocemente di quanto possiamo ucciderle, anche con una chemioterapia potente. Ma una volta che blocchiamo i segnali di crescita di HER2, la combinazione di quel bloccante HER2 e chemioterapia può uccidere le cellule tumorali e curare pazienti con cancro al seno HER2-positivo in stadio iniziale o prolungare la vita dei pazienti con tumori metastatici HER2-positivi.”

Circa il 30% dei pazienti HER2 positivi presenta anche mutazioni PIK3CA. Poiché la proteina PI3K è direttamente collegata al recettore HER2, “se è mutata ed è stata attivata, non importa quanto blocchi i segnali di crescita di HER2 a monte, PI3K invierà comunque il segnale di crescita a valle e renderà inutile il nostro blocco, ” spiega Shagisultanova. “PI3K dirà alle cellule tumorali di crescere.”

Ora che le prove dimostrano che PI3K guida la resistenza terapeutica nel cancro al seno HER2-positivo, uno dei prossimi importanti obiettivi della ricerca sarà lo sviluppo di inibitori per PI3K.

EGFR, cancro al seno

“È stato molto difficile sviluppare inibitori efficaci per questa molecola perché PI3K è collegato a molti recettori dei fattori di crescita”, afferma Shagisultanova. “Negli studi iniziali abbiamo visto che quando si blocca PI3K, la segnalazione dell’insulina cerca di contrastare questo blocco e lo zucchero nel sangue aumenta. Quindi, uno degli effetti collaterali è stato il diabete, e non vogliamo far ammalare inutilmente i pazienti affetti da cancro altre condizioni durante il trattamento del cancro.”

Nel 2019 è stato sviluppato un inibitore PI3K di seconda generazione che non presenta elevati livelli di tossicità. Attraverso linee cellulari e modelli animali eseguiti nel suo laboratorio, Shagisultanova è stata in grado di dimostrare che il bloccante PI3K recentemente approvato combinato con un bloccante HER2 ha fatto regredire i tumori, “il che è molto, molto incoraggiante”, afferma. “Abbiamo visto che il risultato è stata la prevenzione della crescita del tumore.”

Nuovi farmaci Cancro al seno

 

Shagisultanova ha ricevuto l’approvazione della FDA per uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, la cui apertura è prevista entro la fine dell’estate. Questa ricerca studierà la combinazione dei bloccanti PI3K e HER2 negli esseri umani.

“Quello che stiamo cercando di fare è interrompere tutte le vie di crescita delle cellule tumorali “, spiega Shagisultanova. “Siamo fiduciosi che questa combinazione di inibitori PI3K e HER2 mostrerà risultati significativi per i pazienti con questo tipo aggressivo di cancro al seno.”

Cosa ne pensi di questo studio? Vorresti avere più informazioni al riguardo? Parlacene nei commenti.

Sottoscrivi
Notificami
guest
0 Commenti
Inline Feedbacks
Guarda tutti i commenti
0
in iCrewPlay diamo spazio al tuo pensiero! Commenta!x
()
x
Condividi su facebook
CONDIVIDI