Il cancro al pancreas si annovera tra le neoplasie più letali, caratterizzato da una prognosi infausta con un tasso di sopravvivenza a cinque anni attestato a un desolante 10%. Questa elevata aggressività è in parte attribuibile alla complessa interazione tra le cellule tumorali e il loro microambiente circostante, un intricato ecosistema noto come stroma. Quest’ultimo rappresenta la frazione predominante della massa tumorale e si configura come una densa rete extracellulare composta da proteine strutturali e da una variegata popolazione di cellule non neoplastiche. Tra queste, i fibroblasti assumono un ruolo cruciale nel promuovere la proliferazione delle cellule cancerose e nel conferire loro una spiccata resistenza ai trattamenti farmacologici convenzionali, ostacolando significativamente l’efficacia delle terapie.
Cancro al pancreas: il ruolo inaspettato della Galectina-1 nei fibroblasti
Una recente e innovativa ricerca condotta da un consorzio internazionale di istituti di eccellenza, tra cui l’Hospital del Mar Research Institute, l’IIBB-CSIC-IDIBAPS, la Mayo Clinic, l’Instituto de Biología y Medicina Experimental (CONICET, Argentina) e il CaixaResearch Institute, ha portato alla luce un inedito meccanismo che contribuisce alla peculiare virulenza del cancro al pancreas. Lo studio ha identificato una funzione precedentemente sconosciuta della proteina Galectina-1, localizzata all’interno dei nuclei dei fibroblasti stromali.
Questa sorprendente scoperta rivela un nuovo tassello nel complesso puzzle della progressione tumorale pancreatica, fornendo informazioni cruciali sul contributo attivo di queste cellule del microambiente nello scenario patologico. La delucidazione di questo ruolo nucleare della Galectina-1 apre nuove e promettenti strade per la comprensione dei meccanismi molecolari sottostanti l’aggressività del cancro al pancreas e potrebbe, in futuro, orientare lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative mirate a modulare l’attività dei fibroblasti stromali e a contrastare la progressione di questa devastante malattia.
L’intricato microambiente tumorale pancreatico
Il microambiente tumorale, o stroma, emerge come un protagonista fondamentale nella complessa biologia del carcinoma pancreatico, contribuendo in maniera significativa alla sua natura particolarmente aggressiva. Come sottolinea la Dott.ssa Pilar Navarro, coordinatrice del Cancer Molecular Targets Research Group presso l’Hospital del Mar Research Institute e l’IIBB-CSIC-IDIBAPS, lo stroma non è un semplice tessuto di supporto inerte, bensì un’entità dinamica che instaura intricate interazioni con le cellule neoplastiche del cancro al pancreas. Questa complessa comunicazione bidirezionale si traduce in un effetto protettivo nei confronti delle cellule tumorali, rendendole più resistenti all’azione dei farmaci chemioterapici e ostacolando l’efficacia delle terapie convenzionali.
Parallelamente a questa funzione protettiva, le cellule stromali, e in particolare i fibroblasti che ne rappresentano una componente cellulare predominante, agiscono attivamente nel promuovere la crescita e la disseminazione del tumore. Essi rilasciano una varietà di molecole e fattori di crescita che creano un microambiente favorevole alla proliferazione incontrollata delle cellule cancerose e alla loro capacità di invadere i tessuti circostanti e di metastatizzare in sedi distanti. Comprendere appieno i meccanismi attraverso i quali lo stroma influenza il comportamento delle cellule tumorali è, pertanto, cruciale per lo sviluppo di strategie terapeutiche più efficaci.
Fino a tempi recenti, era noto che i fibroblasti stromali secernono la galectina-1, una proteina con riconosciute proprietà pro-tumorali, implicata in diversi processi che favoriscono la progressione neoplastica. Tuttavia, la pionieristica ricerca condotta dal consorzio internazionale ha rivelato un aspetto inedito del ruolo di questa molecola. Lo studio ha infatti dimostrato che la galectina-1 non agisce unicamente come fattore secretato, ma è sorprendentemente presente anche all’interno dei fibroblasti stessi, concentrandosi in particolare nei loro nuclei. In questa sede nucleare, la galectina-1 esercita una funzione chiave nella regolazione dell’espressione genica, modulando l’attività di specifici geni all’interno dei fibroblasti stromali del cancro al pancreas.
Come precisa la Dott.ssa Navarro, questa presenza intranucleare della galectina-1 attiva i fibroblasti, potenziando ulteriormente il loro effetto di supporto allo sviluppo delle cellule tumorali pancreatiche. I ricercatori hanno inoltre compiuto una scoperta di notevole importanza, evidenziando come la galectina-1 sia in grado di influenzare l’espressione genica in queste cellule stromali con un elevato grado di specificità, agendo attraverso meccanismi di controllo epigenetico, ovvero senza alterare la sequenza del DNA.
Uno dei geni bersaglio di questa regolazione epigenetica mediata dalla galectina-1 nei fibroblasti è KRAS. Questo gene riveste un ruolo critico nello sviluppo del cancro al pancreas ed è notoriamente presente, sebbene frequentemente mutato, nelle cellule tumorali di circa il 90% dei pazienti affetti da questa patologia. La proteina KRAS, codificata da questo gene, è un attore chiave nei pathways di segnalazione cellulare che governano la crescita incontrollata e l’aggressività del tumore.
La scoperta che la galectina-1, all’interno dei nuclei dei fibroblasti stromali, sia in grado di regolare l’espressione di KRAS, un gene centrale nell’oncogenesi pancreatica, apre nuove prospettive sulla complessa interazione tra le cellule stromali e le cellule tumorali e suggerisce potenziali bersagli terapeutici innovativi focalizzati sulla modulazione dell’attività della galectina-1 nel microambiente tumorale.
Identificazione di nuovi bersagli terapeutici
Il team di ricerca che ha condotto questo studio pionieristico aveva già precedentemente stabilito il significativo coinvolgimento della proteina Galectina-1 nello sviluppo e nella progressione del cancro al pancreas. Tuttavia, le funzioni recentemente elucidate di questa molecola, in particolare la sua azione a livello nucleare all’interno dei fibroblasti stromali, aprono ora orizzonti inediti per la concezione e lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative volte a contrastare l’aggressività di questa neoplasia.
Come evidenzia la Dott.ssa Neus Martínez-Bosch, ricercatrice presso l’Hospital del Mar Research Institute, gli sforzi terapeutici finora si sono prevalentemente concentrati sull’inibizione della Galectina-1 secreta dai fibroblasti nel microambiente che circonda il cancro al pancreas. La nuova consapevolezza del suo ruolo cruciale all’interno del nucleo di queste cellule stromali impone una revisione delle strategie terapeutiche. “Ora, ci rendiamo conto che è necessario bloccare anche la proteina all’interno dei nuclei dei fibroblasti”, afferma la Dott.ssa Martínez-Bosch, sottolineando la necessità di “trovare nuovi inibitori che agiscano all’interno dei fibroblasti, non solo sulla proteina che secernono”.
Per pervenire a queste importanti conclusioni, i ricercatori hanno condotto un’analisi approfondita su campioni di tessuto prelevati da pazienti affetti da carcinoma pancreatico, consentendo loro di mappare la presenza e di studiare la funzione della Galectina-1 all’interno dei nuclei dei fibroblasti stromali in un contesto clinico reale.
Parallelamente, sono stati eseguiti esperimenti in vitro utilizzando linee cellulari di fibroblasti umani, focalizzandosi sugli effetti dell’inibizione sia della proteina Galectina-1 che del gene KRAS. I risultati di questi esperimenti hanno dimostrato una significativa disattivazione dei fibroblasti, con una conseguente interruzione della loro cooperazione con le cellule tumorali del cancro al pancreas, suggerendo un potenziale terapeutico nell’interferire con questa interazione patologica.
La Dott.ssa Judith Vinaixa, ricercatrice presso l’Hospital del Mar Research Institute e prima autrice dello studio, rimarca la rilevanza delle scoperte ottenute: “Abbiamo confermato il ruolo chiave della Galectina-1 nel nucleo delle cellule dei fibroblasti, dove regola l’espressione di molteplici geni fondamentali per il comportamento cellulare”. Questa osservazione sottolinea la complessità del coinvolgimento della Galectina-1 e la necessità di approcci terapeutici che tengano conto delle sue diverse localizzazioni e funzioni.
In prospettiva futura, il Dott. Gabriel Rabinovich, ricercatore presso l’IBYME (CONICET) e il Caixa Research Institute, delinea i prossimi passi della ricerca: “I prossimi passi riguarderanno l’esplorazione di combinazioni terapeutiche che inibiscano la galectina-1 sia extracellulare che intracellulare”. Questa strategia combinata appare particolarmente promettente alla luce del fatto che la Galectina-1 partecipa anche a processi chiave per la progressione del cancro al pancreas, quali la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) e la resistenza all’immunoterapia.
“Pertanto, questa strategia diventa particolarmente rilevante, dati i molteplici effetti antitumorali dell’inibizione della galectina-1”, conclude il Dott. Rabinovich, evidenziando il potenziale di un approccio terapeutico multimodale che agisca su diversi fronti per contrastare l’aggressività del cancro al pancreas. Allo studio hanno fornito un contributo essenziale anche il Dipartimento di Patologia dell’Ospedale del Mar e i ricercatori dell’Area Oncologica del CIBER (CIBERONC), sottolineando la natura collaborativa e multidisciplinare di questa importante ricerca.
Lo studio è stato pubblicato sul Proceedings of the National Academy of Sciences.