Un gruppo di ricerca guidato da Latifa Bakiri ed Erwin Wagner dell’Istituto Clinico di Medicina di Laboratorio di MedUni Vienna ha descritto un percorso di segnalazione molecolare che svolge un ruolo chiave nello sviluppo del cancro al fegato, identificando così un potenziale nuovo punto di partenza per lo sviluppo di trattamenti terapeutici.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Cancro al fegato: l’incidenza è in aumento
Essendo una malattia maligna delle cellule del fegato, il carcinoma epatocellulare (HCC) è una delle principali cause di decessi correlati al cancro. Sebbene le opzioni terapeutiche per questo tipo aggressivo di cancro rimangano limitate, l’incidenza è in aumento.
Nella loro ricerca, il team internazionale guidato da MedUni Vienna, si è basato sui risultati di studi precedenti che avevano suggerito il coinvolgimento di alcuni fattori di trascrizione (c-Fos e c-Jun) nello sviluppo dei carcinomi epatocellulari. I fattori di trascrizione sono proteine coinvolte in numerosi processi cellulari, compreso il controllo dei geni associati allo sviluppo dell’HCC. Per avanzare questi risultati, gli scienziati hanno sviluppato un nuovo modello murino.
Gli esperimenti condotti con queste proteine hanno dimostrato che la combinazione con proteine (Fra) precedentemente inesplorate in questo contesto innesca la cascata della formazione del tumore. Nello specifico, si tratta dell’interazione tra c-Jun e Fra-2, che gli studi hanno dimostrato essere essenziale nello sviluppo del cancro al fegato.
“È notevole che siamo riusciti a invertire la crescita del tumore disattivando la combinazione proteica di c-Jun e Fra-2”, riferisce il capo dello studio Wagner.
Lo studio ha inoltre dimostrato che la crescita del tumore può essere fermata bloccando un gene specifico (c-Myc). “Di conseguenza, i risultati della nostra ricerca suggeriscono che la via di segnalazione molecolare che abbiamo identificato rappresenta un punto di partenza promettente per ulteriori ricerche sull’HCC e lo sviluppo di nuove misure terapeutiche”, conclude il primo autore Bakiri.
Il carcinoma epatocellulare è un tumore aggressivo con rapida progressione e opzioni terapeutiche limitate. Anche se negli ultimi decenni l’incidenza è aumentata notevolmente nei paesi occidentali, questo tipo di cancro è ancora relativamente raro. Tuttavia, a causa della sua prognosi sfavorevole , l’HCC è una delle cause più comuni di decessi correlati al cancro. L’HCC si verifica soprattutto nel contesto di malattie epatiche avanzate (cirrosi, epatite cronica B) e spesso viene diagnosticato solo in fase avanzata.
Cancro al fegato: scoperta la via di segnalazione mediata da vescicole extracellulari
Un gruppo di ricerca guidato dalla professoressa Judy Yam Wai-ping del Dipartimento di Patologia, Scuola di Medicina Clinica, Facoltà di Medicina LKS, Università di Hong Kong (HKUMed) ha fatto un passo avanti significativo svelando un percorso di segnalazione non riconosciuto mediato da piccole cellule circolanti vescicole extracellulari (sEV) derivate da pazienti con cancro al fegato che promuovono la metastasi del cancro al fegato.
Questa scoperta presenta una potenziale strategia terapeutica per il trattamento del cancro al fegato. I risultati sono stati pubblicati su Advanced Science.
Il cancro al fegato è il quinto tumore più comune e la terza causa di morte per cancro a Hong Kong. Essendo un tumore ipervascolare, il cancro al fegato è in gran parte guidato dalla modulazione delle piccole vescicole extracellulari (sEV) derivate dal tumore all’interno del microambiente tumorale.
Una maggiore vascolarizzazione consente alle cellule tumorali di entrare nel flusso sanguigno, facilitando la loro diffusione in loci distanti e quindi la metastasi del cancro. Prove crescenti suggeriscono che gli sEV derivati dal tumore svolgono un ruolo nella modulazione della segnalazione angiogenica.
Comprendere i meccanismi attraverso i quali gli sEV regolano l’angiogenesi nel cancro al fegato potrebbe portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
La profilazione proteomica degli sEV circolanti di soggetti di controllo e di individui con carcinoma epatocellulare (HCC) (il tipo più comune di cancro al fegato primario) ha rivelato che il fattore di von Willibrand (vWF) era progressivamente sovraregolato lungo le fasi di sviluppo del cancro al fegato. Il drastico aumento del livello di sEV-vWF nei pazienti con HCC ha indicato il suo potenziale come marcatore diagnostico non invasivo per il cancro al fegato.
Il gruppo di ricerca ha anche dimostrato che la capacità di indurre sEV circolanti in pazienti in stadio avanzato di sviluppo del cancro al fegato e le metastasi sono state attenuate dall’anticorpo anti-vWF, dimostrando il ruolo cruciale di sEV-vWF nel cancro al fegato.
Gli sEV arricchiti con vWF derivati da cellule di cancro al fegato hanno mostrato un significativo effetto di promozione sull’angiogenesi, sull’adesione tumore-endotelio e sulla permeabilità vascolare. I fattori di crescita rilasciati dalle cellule endoteliali potrebbero a loro volta promuovere la crescita e la motilità delle cellule tumorali. Lo studio svela una stimolazione reciproca non riconosciuta tra tumore e cellule endoteliali avviata da sEV-vWF.
Utilizzando un modello murino di cancro al fegato, il team ha osservato che l’angiogenesi potenziata mediata da sEV-vWF facilita lo sviluppo del cancro al fegato e la metastasi a distanza, che è cruciale per lo sviluppo e la metastasi del cancro al fegato.
Il team ha inoltre dimostrato che il trattamento combinato di Sorafenib (il trattamento standard di prima linea dei pazienti affetti da cancro al fegato in stadio avanzato ), con anticorpi anti-vWF o con l’inibitore pan-FGFR Erdafitinib, ha migliorato significativamente l’esito del trattamento rispetto al trattamento con Sorafenib da solo nei pazienti derivati da cancro. modello murino con xenotrapianto.
I risultati hanno suggerito un nuovo approccio terapeutico per il cancro al fegato bloccando la comunicazione intercellulare tumore-endotelio mediata da sEV.
“Esiste un’opzione terapeutica curativa limitata per i pazienti affetti da cancro. Comprendere le basi molecolari del cancro al fegato fornirà informazioni su nuove strategie efficaci per trattare il cancro al fegato.
In questo studio, abbiamo identificato un ruolo funzionale fondamentale del vWF trasportato dalle sEV circolanti ottenute dall’avanzato stadio dei pazienti affetti da cancro al fegato nell’indurre la neoangiogenesi.
Il nostro studio non solo ha scoperto il ruolo e le basi molecolari del vWF fornito da sEV nel cancro al fegato, ma ha anche suggerito che il blocco della comunicazione intercellulare all’interno del microambiente tumorale è un nuovo approccio terapeutico per il cancro al fegato”, ha affermato la professoressa Judy Yam Wai-ping, professore, Dipartimento di Patologia, Scuola di Medicina Clinica, HKUMed.
Scoperti nuovi indizi sulla progressione del cancro al fegato
Un team di ricercatori del College of Design and Engineering, del N.1 Institute for Health e del Cancer Science Institute di Singapore presso l’Università Nazionale di Singapore ha recentemente progettato modelli tumorali in vitro per comprendere meglio la diafonia tra le cellule tumorali del fegato e le loro cellule. microambiente.
Utilizzando mini tumori epatici coltivati in laboratorio in co-coltura con cellule endoteliali – queste sono cellule che formano il rivestimento dei vasi sanguigni – per condurre il loro studio, il gruppo di ricerca ha studiato il ruolo delle cellule endoteliali nella progressione del cancro al fegato.
“L’interpretazione convenzionale è che le cellule endoteliali sono cellule strutturali che formano i vasi sanguigni . I nostri ultimi risultati suggeriscono che queste cellule danno anche ‘istruzioni’ alle cellule tumorali del fegato per aumentare la produzione di una proteina chiamata CXCL1, che è associata a scarsi risultati di sopravvivenza in pazienti affetti da cancro al fegato”, ha spiegato la professoressa assistente Eliza Fong, che ha guidato lo studio di ricerca.
CXCL1 è un tipo di chemochine che segnalano proteine secrete dalle cellule per regolare l’infiltrazione di diverse cellule immunitarie nei tumori. Pertanto, queste molecole influenzano l’immunità tumorale e possono influenzare gli esiti terapeutici nei pazienti.
“I nostri risultati aprono la strada a nuovi bersagli terapeutici per controllare lo sviluppo del tumore e favoriscono la comprensione da parte del nostro team dei meccanismi alla base della progressione del cancro al fegato”, ha aggiunto il dottor Toh Tan Boon, che è anche un membro chiave del gruppo di ricerca.
Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il sesto tumore più frequente e rimane la seconda causa di cancro a livello mondiale. Sebbene negli ultimi anni siano state approvate diverse terapie per il trattamento dell’HCC avanzato, l’impatto del trattamento anti-angiogenico sulla sopravvivenza globale dei pazienti affetti da HCC rimane sfuggente.
Precedenti studi hanno dimostrato che la crescita del tumore è facilitata da un processo biologico chiamato angiogenesi (lo sviluppo dei vasi sanguigni) che fornisce al tumore ossigeno e sostanze nutritive per crescere. Sfortunatamente, i benefici degli inibitori dell’angiogenesi sono solo temporanei, dopodiché il tumore riprende a crescere.
Per trovare nuovi bersagli terapeutici per controllare meglio lo sviluppo del tumore, il team della NUS ha deciso di studiare il ruolo delle cellule endoteliali nello sviluppo del cancro utilizzando modelli tumorali in vitro ingegnerizzati.
A differenza dei modelli precedentemente riportati che si basano sull’uso di linee cellulari tumorali immortalate , il team NUS ha incorporato organoidi xenotrapianti e cellule endoteliali derivati dal paziente nel loro nuovo modello, che ha portato il team alla loro scoperta significativa.
“Abbiamo scoperto che la ‘comunicazione’ tra le cellule tumorali del fegato e le cellule endoteliali contribuisce alla generazione di macrofagi. Queste cellule immunitarie sono pro-infiammatorie e pro-angiogenesi, creando potenzialmente un microambiente molto favorevole per l’espansione del tumore”, ha spiegato il professore associato Edward Chow. , anche lui un membro chiave del gruppo di ricerca.
Quest’ultimo studio, che è la continuazione del lavoro precedente del 2018, evidenzia l’importanza di creare co-colture così complesse per comprendere meglio l’ambiente del cancro al fegato.
È importante sottolineare che questi modelli di co-coltura possono essere utili per gli studi di sviluppo di farmaci che mirano a colpire il cancro al fegato e possono anche servire come preziose piattaforme per comprendere meglio come l’infiammazione viene promossa nel cancro al fegato e come contribuisce alla progressione del cancro.
Andando avanti, il gruppo di ricerca spera di sfruttare le proprie conoscenze pratiche per creare tali co-colture ed estendere quest’area di competenza ad altri tipi di cancro. Il loro lavoro di ricerca fornirà una road map migliorata per lo studio della diafonia cancro-endotelio.
Le mutazioni in un percorso chiave del cancro al fegato contribuiscono alla progressione del tumore
Un gruppo di ricerca, guidato dal dottor Andrew Cox e dalla dottoressa Kristin Brown, è stato motivato a capire come il percorso KEAP1-NRF2 , identificato come uno dei 10 principali percorsi guida nel cancro, contribuisca all’inizio del cancro al fegato .
Hanno scoperto che le mutazioni nella via KEAP1-NRF2 ricollegano il metabolismo aumentando il numero di lisosomi nella cellula. In ambienti sani, i lisosomi svolgono un’importante funzione per scomporre e smaltire i materiali danneggiati nella cellula. Tuttavia, in un contesto oncologico, è stato scoperto che i lisosomi contribuiscono alla progressione del tumore.
“È stato attraverso una combinazione di approcci imparziali che ci siamo imbattuti nella relazione tra il percorso KEAP1-NRF2 e i lisosomi”, ha affermato il dott. Brown.
“Sappiamo che i lisosomi fanno sì che le cellule tumorali crescano ancora più fuori controllo di quanto farebbero normalmente e che contribuiscono allo sviluppo della resistenza alla terapia”.
“Siamo molto entusiasti di questa ricerca. Pensiamo che ci sia un enorme potenziale per quanto riguarda la comprensione del motivo per cui si sviluppa il cancro al fegato e come possiamo trattare meglio i pazienti a cui è stata diagnosticata questa malattia.”
“È incredibilmente importante scoprire come sono regolati i lisosomi in modo da poter sviluppare nuove terapie contro il cancro in futuro.”
Con l’aumento dell’incidenza del cancro al fegato e le poche opzioni terapeutiche esistenti per trattare questa malattia, il dottor Cox ha aggiunto che è quindi fondamentale comprendere i processi che guidano lo sviluppo del cancro al fegato
“La via KEAP1-NRF2 svolge un ruolo importante nella protezione delle cellule epatiche sane dallo stress ossidativo “, ha affermato.
“Curiosamente, questo percorso è mutato in una varietà di tumori, compreso il cancro al fegato. La nostra scoperta che l’attivazione del percorso KEAP1-NRF2 aumenta l’abbondanza di lisosomi fornisce importanti informazioni fondamentali sullo sviluppo del cancro al fegato.”
Questo importante lavoro di collaborazione è stato svolto nei laboratori Cox e Brown e guidato dal Ph.D. studentessa Athena Ong, che ora lavora come ricercatrice post-dottorato presso Peter Mac.
“Athena ha già avviato studi di follow-up per esaminare più in profondità il ruolo del lisosoma nel cancro al fegato “, ha affermato il dottor Brown.
