Il cervello di alcuni pazienti morti di COVID mostra alcuni degli stessi cambiamenti molecolari trovati nel tessuto cerebrale di soggetti con Alzheimer. Queste corrispondenze sono state rese note in uno studio sviluppato dai ricercatori del Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia University.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
Corrispondenze tra sintomi dell’Alzheimer e effetti del Covid 19: ecco cosa dice la ricerca
I risultati dello studio potrebbero aiutare a spiegare i problemi di memoria segnalati dai malati con diagnosi di “covid lungo“, anche se i ricercatori avvertono che la ricerca si è basata su un piccolo campione, con dati di soli 10 pazienti, e deve essere replicato da altri.
I primi rapporti di “nebbia cerebrale” e sintomi cardiaci persistenti nei sopravvissuti al COVID hanno spinto i ricercatori della Columbia a indagare su come alcune molecole chiamate recettori della rianodina sono state colpite in questa nuova malattia.
I recettori della rianodina difettosi sono stati implicati in diversi processi patogeni, che vanno dalle malattie cardiache e polmonari alla risposta del cervello allo stress e al morbo di Alzheimer, come riportato nella ricerca guidata da Andrew Marks, MD, presidente del Dipartimento di Fisiologia e Biofisica Cellulare al Vagelos College of Physicians and Surgeons, che ha guidato il nuovo studio.
“Quando la pandemia di COVID ha colpito, come tutti gli altri, ero interessato a essere d’aiuto e fare ciò che potevamo fare“, ha dichiarato Marks: “Quello che abbiamo trovato è davvero inaspettato: non solo abbiamo trovato recettori della rianodina difettosi nel cuore e nei polmoni dei pazienti COVID deceduti, ma li abbiamo anche trovati nel loro cervello”.
All’interno dei neuroni, i recettori della rianodina difettosi sono stati precedentemente collegati a un aumento della tau fosforilata, un noto segno distintivo dell’Alzheimer. Nel nuovo studio, i ricercatori della Columbia hanno trovato alti livelli di tau fosforilata nel cervello dei pazienti COVID oltre ai recettori della rianodina difettosi.
La tau fosforilata è stata trovata nelle aree in cui la tau si trova tipicamente nei malati di Alzheimer, così come nelle aree in cui la tau non si trova tipicamente nei malati di Alzheimer. Ciò suggerisce che la tau fosforilata nei pazienti COVID potrebbe essere un segno dell’Alzheimer in fase iniziale e anche contribuire ad altri sintomi neurologici osservati nei pazienti con diagnosi di COVID19.
Si ritiene che l’aumento dei livelli di tau fosforilata nel cervello sia collegato a problemi di memoria nell’Alzheimer e potrebbe causare problemi simili nelle persone con COVID lungo, ha specificato Marks.
Sulla base dei risultati, insieme a ulteriori cambiamenti riscontrati nel cervello, i ricercatori teorizzano che la risposta immunitaria caratteristica del COVID grave provoca infiammazione nel cervello, che a sua volta porta a recettori della rianodina disfunzionali e quindi aumenta nella tau fosforilata. Non sono stati trovati cambiamenti nei percorsi che portano alla formazione della beta amiloide, un altro segno distintivo dell’Alzheimer.
“Un’interpretazione di questi risultati è che il COVID lungo potrebbe essere una forma atipica di Alzheimer e/o che i pazienti con COVID grave potrebbero essere predisposti a sviluppare l’Alzheimer più avanti nella vita“, ha spiegato Marks: “Ma è necessario fare molta più ricerca prima possiamo trarre conclusioni più definitive”.
Se la memoria e i problemi neurologici del lungo COVID possono essere ricondotti a recettori della rianodina difettosi, un farmaco in fase di sviluppo da parte di Marks potrebbe aiutare. Il farmaco è ora nelle prime sperimentazioni cliniche per il trattamento di una malattia muscolare causata da un difetto ereditario del recettore della rianodina. Il farmaco è stato in grado di riparare il difetto della rianodina quando applicato al tessuto cerebrale dei soggetti con COVID.
“La mia più grande speranza è che altri laboratori esaminino i nostri risultati e, se convalidati, generino interesse per una sperimentazione clinica per un lungo periodo di COVID“, ha concluso Marks.
Ricerche precedenti hanno svelato che i pazienti ricoverati in ospedale per COVID-19 avevano livelli più elevati nel breve termine di proteine del sangue note per aumentare con danni neurologici rispetto ai pazienti non COVID-19 con diagnosi di Alzheimer.
Nello specifico, uno studio guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, ha rilevato livelli più elevati di sette marcatori di danno cerebrale (neurodegenerazione) nei pazienti COVID-19 con sintomi neurologici rispetto a quelli senza di essi e livelli molto più elevati nei pazienti deceduti in ospedale rispetto a in quelli dimessi e rimandati a casa.
Una seconda analisi ha rilevato che un sottoinsieme dei marcatori di danno nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, nel breve termine erano significativamente più alti rispetto ai pazienti con diagnosi di Alzheimer e in un caso più del doppio.
“I nostri risultati suggeriscono che i pazienti ricoverati in ospedale per COVID-19, e specialmente in quelli che manifestano sintomi neurologici durante la loro infezione acuta, possono avere livelli di marcatori di lesioni cerebrali pari o superiori a quelli osservati nei pazienti con malattia di Alzheimer“, ha affermato l’autrice principale Jennifer A. Frontera, MD, professoressa presso il Dipartimento di Neurologia presso la NYU Langone Health.
La ricerca ha identificato 251 pazienti che, sebbene con un’età media di 71 anni, non avevano precedenti o sintomi di declino cognitivo o demenza prima di essere ricoverati in ospedale per COVID-19. Questi pazienti sono stati quindi divisi in gruppi con e senza sintomi neurologici durante la loro infezione acuta da COVID-19, quando i pazienti si sono ripresi e sono stati dimessi o sono morti.
Il team di ricerca ha anche confrontato, ove possibile, i livelli dei marcatori nel gruppo COVID-19 con i pazienti della coorte Clinical Core del Centro di ricerca sulla malattia di Alzheimer (ADRC) della NYU, uno studio in corso a lungo termine presso la NYU Langone Health.
Nessuno di questi 161 pazienti di controllo (54 cognitivamente normali, 54 con decadimento cognitivo lieve e 53 con diagnosi di Alzheimer) aveva COVID-19. Il danno cerebrale è stato misurato utilizzando la tecnologia SIMOA (Single Molecule Array), che può tracciare i minimi livelli ematici dei marcatori di neurodegenerazione in picogrammi (un trilionesimo di grammo) per millilitro di sangue (pg/ml), dove le tecnologie precedenti non potevano.
Tre dei marcatori dello studio – ubiquitina carbossi-terminale idrolasi L1 (UCHL1), tau totale, ptau181 – sono misure note della morte o della disabilitazione dei neuroni, le cellule che consentono alle vie nervose di trasportare messaggi. I livelli della catena leggera del neurofilamento (NFL) aumentano con il danneggiamento degli assoni, le estensioni dei neuroni.
La proteina acida fibrillare gliale (GFAP) è una misura del danno alle cellule gliali, che supportano i neuroni. La beta amiloide 40 e 42 sono proteine che si accumulano nei pazienti con malattia di Alzheimer. I risultati di studi precedenti sostengono che la tau totale e la fosforilata-tau-181 (p-tau) sono anche misure specifiche del morbo di Alzheimer, ma il loro ruolo nella malattia rimane oggetto di dibattito.
I marcatori del sangue nel gruppo di pazienti COVID sono stati misurati nel siero del sangue (la parte liquida del sangue che è stata fatta coagulare), mentre quelli nello studio sull’Alzheimer sono stati misurati nel plasma (la frazione di sangue liquido che rimane quando viene impedita la coagulazione).
Per motivi tecnici, la differenza significava che i livelli di NFL, GFAP e UCHL1 potevano essere confrontati tra il gruppo COVID-19 e i pazienti nello studio sull’Alzheimer, ma la tau totale, ptau181, amiloide-beta 40 e amiloide-beta 42 potevano essere confrontati solo all’interno il gruppo di pazienti COVID-19 (sintomi neurologici o meno; morte o dimissione).
la principale misura del danno neurologico nei pazienti affetti da COVID-19 era l’encefalopatia metabolica tossica, o TME, con sintomi dalla confusione al coma e causata durante infezioni gravi da tossine generate quando il sistema immunitario reagisce in modo eccessivo (sepsi), i reni falliscono (uremia) , e l’apporto di ossigeno è compromesso (ipossia).
In particolare, l’aumento percentuale medio dei livelli dei sette marker per i pazienti ospedalizzati con TME rispetto a quelli senza sintomi neurologici è stato del 60,5%. Per gli stessi marcatori all’interno del gruppo COVID-19, l’aumento percentuale medio rispetto a coloro che sono stati dimessi con successo a casa dall’ospedale con quelli che sono morti in ospedale è stato del 124%.
“La lesione cerebrale traumatica, che è anche associata all’aumento di questi biomarcatori, non significa che un paziente svilupperà l’Alzheimer o una demenza correlata in seguito, ma ne aumenta il rischio“, afferma l’autore senior Thomas M. Wisniewski, MD, il Gerald J. e Dorothy R. Friedman Professore presso il Dipartimento di Neurologia e direttrice del Center for Cognitive Neurology presso la NYU Langone.
“Se questo tipo di relazione esiste in coloro che sopravvivono a un grave COVID-19 è una domanda a cui dobbiamo urgentemente rispondere con il monitoraggio continuo di questi pazienti“, ha concluso lo scienziato.
