Il diabete accelera lo sviluppo dell’aterosclerosi, aumentando l’incidenza di eventi cardiovascolari. In questa terribile patologia le cellule immunitarie chiamate macrofagi rilasciano molecole come chemochine e citochine, causando infiammazione e portando alla formazione di placche arteriose.
Persistono tuttavia lacune significative nella comprensione degli esatti meccanismi molecolari che controllano questa maggiore risposta infiammatoria nei soggetti con diabete .
In un nuovo studio preclinico, i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital, membro fondatore del sistema sanitario Mass General Brigham, hanno identificato una lunga sequenza di RNA non codificante (lncRNA) che potrebbe aiutarli a svelare i complessi processi alla base dell’a. diabetica , https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00143-8potenzialmente aprendo la strada a futuri interventi terapeutici sugli esseri umani.
Il lavoro è stato pubblicato su Cell Reports.
I futuri interventi terapeutici che contrastano l’arteriosclerosi diabetica
Attraverso l’analisi genetica di un modello murino di a. diabetica, il gruppo di ricerca ha identificato una sequenza specifica di RNA non codificante lungo, denominata MERRICAL, che è coinvolta nel reclutamento dei macrofagi nella parete arteriosa.
Man mano che l’aterosclerosi progrediva in questi topi, i ricercatori hanno riscontrato un notevole aumento nell’espressione di MERRICAL nelle lesioni arteriose, aree in cui la placca aterosclerotica si accumulava e danneggiava le arterie.
Inoltre, quando il gruppo di ricerca ha somministrato a scopo terapeutico inibitori per ridurre i livelli di espressione di MERRICAL, ha osservato un’impressionante riduzione nel reclutamento dei macrofagi, nella malattia e nella formazione di lesioni aortiche (74% nel seno aortico e 86% nell’aorta discendente).
“Il nostro lavoro fornisce nuove informazioni sugli obiettivi che sono alla base delle risposte alterate delle pareti dei vasi nel diabete e identifica un obiettivo terapeutico chiave per invertire l’a
accelerata nel diabete”, ha affermato Mark W. Feinberg, MD, cardiologo e professore associato di medicina dell’Università di Los Angeles. il Brigham’s Heart and Vascular Center e la Harvard Medical School, Boston.
Scoperta di una nuova proteina con un ruolo importante nell’aterosclerosi
L’aterosclerosi è la condizione di base che causa infarti e ictus. I ricercatori di Radboudumc nei Paesi Bassi hanno scoperto una proteina che sembra svolgere un ruolo importante nella malattia . La proteina si chiama Prosaposina e il suo ruolo nell’aterosclerosi era finora sconosciuto.
L’aterosclerosi è causata dal colesterolo che si accumula nella parete dei vasi e innesca un’infiammazione cronica . È stato accertato che i farmaci che abbassano il colesterolo aiutano a curare la malattia . Ricerche recenti hanno dimostrato che inibire l’infiammazione può anche aiutare a prevenire infarti e ictus. La sfida ora è trovare modi per inibire l’infiammazione specificatamente nella malattia, senza ostacolare il resto delle difese dell’organismo che ci proteggono dalle infezioni.
Le cellule principalmente responsabili dell’infiammazione nell’aterosclerosi sono i macrofagi. L’attivazione infiammatoria di queste cellule è un processo che richiede energia. Le cellule devono quindi aumentare considerevolmente il loro tasso metabolico . “Svelare come lo fanno ci fornisce informazioni su come possiamo rallentare l’attività infiammatoria e quindi ridurre l’aterosclerosi”.
Un team internazionale di ricercatori, guidato da Raphaël Duivenvoorden del Radboudumc nei Paesi Bassi, ha studiato cosa succede quando si “spegne l’alimentazione” dei macrofagi. Il principale interruttore metabolico è un complesso proteico chiamato mTOR. Utilizzando la nanotecnologia, sono stati in grado di disattivare specificamente questo interruttore nei macrofagi e di studiarne l’effetto sull’aterosclerosi in un modello murino. “Abbiamo visto dopo solo una settimana di trattamento che le lesioni aterosclerotiche si sono ridotte e l’infiammazione è diminuita”.
Questo risultato ha suscitato il loro interesse nello svelare il meccanismo molecolare alla base di questo potente effetto antinfiammatorio. Le loro analisi hanno costantemente rivelato un ruolo importante per una proteina chiamata Prosaposina. Il suo ruolo nell’aterosclerosi era finora sconosciuto. “In ulteriori esperimenti abbiamo scoperto che la prosaposina ha un effetto importante sul metabolismo dei macrofagi. Abbiamo anche osservato un minore sviluppo di aterosclerosi e infiammazione delle pareti dei vasi nei topi che non possono produrre prosaposina.”
Per scoprire se la prosaposina svolge un ruolo anche nell’aterosclerosi negli esseri umani, hanno studiato la sua espressione nelle lesioni aterosclerotiche umane . “Abbiamo osservato una sostanziale espressione di prosaposina da parte dei macrofagi nelle placche aterosclerotiche e ciò era correlato alla loro attività infiammatoria. Ciò conferma che la prosaposina svolge un ruolo chiave nell’aterosclerosi ed è un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento dell’aterosclerosi.”
Le proteine che regolano l’infiammazione nell’aterosclerosi
La proteina CARD8 regola diverse proteine infiammatorie nelle persone con aterosclerosi. Lo dimostra un nuovo studio dei ricercatori di Örebro pubblicato sulla rivista scientifica Scientific Reports .
“Abbiamo dimostrato funzioni completamente nuove associate a CARD8. Queste potrebbero essere importanti nel futuro trattamento dell’aterosclerosi e di altre malattie infiammatorie “, afferma Geena Paramel, ricercatrice dell’Örebro.
L’aterosclerosi, conosciuta anche come indurimento delle arterie, è la causa principale della maggior parte delle malattie cardiovascolari. L’infiammazione delle pareti dei vasi sanguigni causata dall’aterosclerosi coinvolge diverse proteine, che a loro volta sono regolate dalla proteina CARD8.
“Il nostro studio mostra che CARD8 svolge un ruolo cruciale nel processo infiammatorio dell’aterosclerosi”, afferma Geena Paramel, una delle ricercatrici dietro lo studio e docente senior di biomedicina all’Università di Örebro.
Il gruppo di ricerca, guidato dal professor Allan Sirsjö del Centro di ricerca cardiovascolare (CVRC) dell’Università di Örebro, ha esaminato le funzioni che CARD8 svolge nelle cellule che ricoprono l’interno dei vasi sanguigni. Sopprimendo il gene CARD8, hanno mappato quali proteine regolano CARD8. I risultati mostrano un legame tra alti livelli di CARD8 e livelli alterati di diverse altre proteine infiammatorie nell’indurimento delle arterie.
Questi risultati sono stati confermati in campioni di un gruppo di individui affetti da aterosclerosi, in collaborazione con i ricercatori del Karolinska Institutet.
“Questi risultati sono significativi in quanto potrebbero essere fondamentali nello sviluppo di futuri farmaci per l’aterosclerosi. In futuro, potremmo essere in grado di utilizzare farmaci più mirati contro CARD8 nell’aterosclerosi”, afferma Karin Franzén, docente di biomedicina all’Università di Örebro e autori che hanno contribuito allo studio.
In uno studio precedente, i ricercatori avevano osservato un collegamento anche nelle persone che presentavano una variazione genetica nel gene CARD8 e livelli alterati di proteine infiammatorie nel corpo.
“Molti elementi suggeriscono che CARD8 possa essere significativo anche per molte altre malattie legate all’infiammazione”, afferma Geena Paramel.
Identificare il meccanismo
I ricercatori di Örebro stanno ora pianificando uno studio CARD8 continuato. In collaborazione con BioReperia, un’azienda di Linköping, continueranno a mappare il ruolo che CARD8 svolge nei processi infiammatori che sono fondamentali anche per lo sviluppo del tumore.
“Al momento sappiamo che CARD8 svolge un ruolo cruciale nel processo infiammatorio nelle cellule. Vogliamo anche capire come CARD8 influenza altri processi nelle cellule”, spiega Karin Franzén.