Uno studio ha dimostrato che l’asma grave può essere controllata utilizzando terapie biologiche, senza l’aggiunta regolare di steroidi per via inalatoria ad alte dosi, che possono avere effetti collaterali significativi. I risultati della ricerca hanno dimostrato che il 92% dei pazienti che utilizzano la terapia biologica benralizumab potrebbero ridurre in sicurezza la dose di steroidi inalatori e oltre il 60% potrebbe interromperne completamente l’uso.
I risultati dello studio multinazionale SHAMAL sono stati pubblicati su The Lancet.
Asma grave: ecco cosa dice la nuova ricerca
I risultati dello studio potrebbero essere rivoluzionari per i pazienti affetti da asma grave, riducendo al minimo o eliminando gli effetti collaterali spiacevoli e spesso gravi degli steroidi per via inalatoria . Questi includono l’osteoporosi, che porta ad un aumento del rischio di fratture, diabete e cataratta.
L’asma è una delle malattie respiratorie più comuni in tutto il mondo – colpisce quasi 300 milioni di persone – e circa il 3-5% di queste soffre di asma grave. Ciò porta a sintomi quotidiani di dispnea, costrizione toracica e tosse, insieme a ripetuti attacchi di asma, che richiedono frequenti ospedalizzazioni.
Lo studio SHAMAL è stato condotto dal professor David Jackson, capo del Severe Asthma Center presso Guy’s and St Thomas’ e professore di medicina respiratoria al King’s College di Londra.
Il professor Jackson ha affermato: “Le terapie biologiche come benralizumab hanno rivoluzionato la cura dell’asma grave in molti modi e i risultati di questo studio mostrano per la prima volta che i danni correlati agli steroidi possono essere evitati per la maggior parte dei pazienti che utilizzano questa terapia”.
Benralizumab è una terapia biologica che riduce il numero di cellule infiammatorie chiamate eosinofili. Questo viene prodotto in quantità anomale nelle vie aeree dei pazienti con asma grave ed è coinvolto in modo critico nello sviluppo degli attacchi di asma. Benralizumab viene iniettato ogni quattro-otto settimane ed è disponibile nei centri specializzati per l’asma del servizio sanitario nazionale.
Lo studio SHAMAL si è svolto in 22 siti in quattro paesi: Regno Unito, Francia, Italia e Germania.
I 208 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ridurre gradualmente la dose elevata di steroidi inalatori in quantità variabili nell’arco di 32 settimane, seguito da un periodo di mantenimento di 16 settimane. Circa il 90% dei pazienti non ha manifestato alcun peggioramento dei sintomi dell’asma ed è rimasto libero da qualsiasi riacutizzazione durante le 48 settimane dello studio.
Saranno necessari studi simili a SHAMAL prima che possano essere formulate raccomandazioni definitive riguardo alla sicurezza e all’efficacia della riduzione o dell’eliminazione dell’uso di steroidi ad alte dosi con altre terapie biologiche.
Secondo un ulteriore studio pubblicato su Cancer Medicine , le persone con asma hanno maggiori probabilità di sviluppare il cancro, in particolare quelle che non usano steroidi per via inalatoria.
Yi Guo, Ph.D., dell’Health Cancer Center dell’Università della Florida a Gainesville, e colleghi hanno utilizzato le cartelle cliniche elettroniche e i dati sulle richieste di risarcimento dal 2012 al 2020 nella rete di ricerca clinica OneFlorida+ per identificare 90.021 pazienti adulti con asma e una coorte corrispondente di 270.063 pazienti adulti senza asma.
I ricercatori hanno scoperto che i pazienti asmatici avevano maggiori probabilità di sviluppare il cancro rispetto ai pazienti senza asma (rapporto di rischio [HR], 1,36). Un elevato rischio di cancro è stato osservato nei pazienti asmatici sia senza (HR, 1,60) che con (HR, 1,11) l’uso di steroidi inalatori. Il rischio di cancro era elevato per nove tumori su 13 nei pazienti asmatici senza uso di steroidi per via inalatoria, ma solo per due tumori su 13 nei pazienti asmatici con uso di steroidi per via inalatoria, suggerendo un effetto protettivo dell’uso di steroidi per via inalatoria contro il cancro.
“Utilizzando dati del mondo reale, il nostro studio è il primo a fornire prove di un’associazione positiva tra asma e rischio di cancro nei pazienti degli Stati Uniti”, ha affermato Guo in una nota. “I nostri risultati suggeriscono che sono necessarie ulteriori ricerche per esaminare ulteriormente i meccanismi attraverso i quali l’asma è associato al cancro , data la prevalenza dell’asma.”
L’uso di corticosteroidi inalatori è stato collegato ad un aumento del rischio di polmonite in uno studio condotto su individui con asma.
Nello studio condotto su 152.412 pazienti asmatici (di cui 1.928 hanno avuto un evento di polmonite durante il follow-up), l’uso corrente di corticosteroidi inalatori è stato associato a un aumento del rischio di ricovero ospedaliero per polmonite pari all’83%.
Questo rischio era maggiore con dosi più elevate e la somministrazione di 500 μg o più di fluticasone-equivalente al giorno era associata a un aumento del 96%. Un aumento dei rischi è stato osservato sia con budesonide (aumento del rischio del 167%) che con fluticasone (aumento del rischio del 93%).
“Mentre l’aumento del rischio di polmonite con l’uso di corticosteroidi inalatori è ben riconosciuto nella malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), nei pazienti asmatici l’evidenza è stata equivoca. Il nostro studio suggerisce che il rischio può essere presente nell’asma, sebbene la polmonite nei pazienti con l’asma rimane insolito e i corticosteroidi inalatori rimangono la migliore terapia disponibile”, ha affermato il dottor Pierre Ernst, autore senior dello studio del British Journal of Clinical Pharmacology.
Un’altra ricerca condotta da un professore di respirologia della McMaster University mostra risultati promettenti per un nuovo medicinale per pazienti affetti da asma grave.
I risultati dello studio, pubblicati sul New England Journal of Medicine , dimostrano che i pazienti trattati con un potenziale nuovo medicinale e anticorpo, chiamato benralizumab, avevano una probabilità quattro volte maggiore di ridurre l’uso di corticosteroidi orali rispetto a quelli che assumevano un placebo.
“I dati sono davvero impressionanti”, ha affermato il dottor Parameswaran Nair, il ricercatore principale dello studio, professore di medicina alla McMaster University, respirologo del St. Joseph’s Healthcare Hamilton e ricercatore AllerGen NCE.
“Nello studio, i pazienti sono stati in grado di ridurre la dose di prednisone fino al 75%, ma hanno avuto il 70% in meno di riacutizzazioni e il 93% in meno di visite al pronto soccorso o ricoveri ospedalieri, pur mantenendo la funzionalità polmonare”.
Lo studio di fase tre ZONDA su 220 pazienti provenienti da 12 paesi ha valutato l’effetto di benralizumab 30 mg, un anticorpo monoclonale contro il recettore dell’interleuchina-5, su un regime di dosaggio sottocutaneo di otto o quattro settimane per 28 settimane in pazienti adulti con asma grave in trattamento con corticosteroidi inalatori ad alte dosi e prednisone.
Benralizumab non è un farmaco approvato, ma è sottoposto a revisione normativa in diversi paesi, inclusi gli Stati Uniti.
“Benralizumab rimuove quasi completamente un globulo bianco chiamato eosinofilo dalla circolazione e dal tessuto polmonare. Sono necessari studi a lungo termine con questo farmaco per essere assolutamente certi della sicurezza di questa strategia di trattamento”, ha detto Nair: “Tuttavia, i risultati sono promettenti e probabilmente fornirebbero ai medici una strategia utile per trattare i pazienti con asma grave ed evitare i terribili effetti avversi a lungo termine dei corticosteroidi”.
L’asma colpisce 315 milioni di persone in tutto il mondo. Quasi il 10% dei pazienti asmatici soffre di asma grave , che può non essere controllata nonostante dosi elevate di farmaci antiasmatici standard e può richiedere l’uso cronico di corticosteroidi orali .
Un farmaco biologico sperimentale può ridurre la necessità per gli adulti con asma grave di assumere un corticosteroide orale per controllare l’asma, secondo uno studio randomizzato e controllato presentato alla Conferenza internazionale ATS. I risultati dello studio vengono riportati simultaneamente online, prima della stampa sul New England Journal of Medicine.
Il biologico è benralizumab, un anticorpo monoclonale anti-recettore dell’interleuchina-5 α, che, quando somministrato per via sottocutanea, distrugge rapidamente gli eosinofili, cellule che ad alte concentrazioni nel sangue e nelle vie aeree portano a frequenti esacerbazioni dell’asma. Benralizumab è stato valutato per i pazienti la cui asma non è ben controllata da dosaggi elevati delle terapie standard di corticosteroidi inalatori e β2-agonisti a lunga durata d’azione e, pertanto, è stato loro prescritto un corticosteroide orale aggiuntivo (prednisone) su base regolare per potenziare controllo.
“L’uso frequente o a lungo termine di corticosteroidi sistemici può portare a complicazioni potenzialmente pericolose per la vita, tra cui osteoporosi, diabete, malattie cardiovascolari e soppressione surrenalica”, ha affermato l’autore principale Parameswaran Nair, MD, PhD, professore di medicina presso il Firestone Institute for Respiratory. Salute, presso la McMaster University di Hamilton, Canada. “Abbiamo bisogno di terapie nuove e sicure che sostituiscano la necessità di corticosteroidi sistemici per i pazienti con asma grave “.
Secondo gli autori, circa il 5-10% delle persone affette da asma presenta una forma grave della malattia e gli studi hanno dimostrato che dal 32 al 45% di queste persone necessitano di corticosteroidi orali frequenti o di mantenimento.
In questo studio di Fase 3 in doppio cieco, noto come ZONDA (dal nome del vento secco e caldo delle Ande), 220 pazienti, di età compresa tra 18 e 75 anni, sono stati randomizzati in tre bracci: quelli che ricevevano benralizumab ogni quattro settimane, quelli che ricevevano benralizumab ogni otto settimane (dopo tre dosi iniziali di quattro settimane) e quelli che hanno ricevuto un placebo.
Al termine delle 28 settimane, i ricercatori hanno scoperto:
La probabilità di ridurre l’uso di prednisone era più di quattro volte maggiore per i pazienti arruolati in uno dei bracci di benralizumab rispetto al placebo.
Si stima che i tassi annuali di riacutizzazione dei pazienti arruolati in uno dei bracci di benralizumab fossero inferiori del 55-70% rispetto al placebo, nonostante la riduzione dell’uso di prednisone.
Più di un terzo dei pazienti arruolati nei bracci di benralizumab è stato in grado di ridurre i dosaggi di prednisone del 90%.
Il FEV1, la misura della quantità di aria che una persona può espirare forzatamente in un secondo, non era significativamente diverso tra i bracci di studio con benralizumab e placebo alla fine dello studio. Tuttavia, il FEV1 non è diminuito rispetto al basale, nonostante una significativa riduzione della dose di prednisone.
Nessun evento avverso maggiore è stato correlato all’uso di benralizumab.
I ricercatori hanno affermato che circa il 20% dei pazienti non ha risposto a benralizumab e che sarebbero necessari studi futuri per determinare quali pazienti trarrebbero beneficio dal biologico. “È possibile che l’asma di questi pazienti non dipendesse in modo critico dagli eosinofili, o che non avessero avuto un’attività eosinofila significativa nelle vie aeree”, ha affermato il dottor Nair, aggiungendo che “sono necessari studi a lungo termine su pazienti con asma prednisone-dipendente prima si possono trarre conclusioni definitive sull’efficacia e sulla sicurezza a lungo termine di benralizumab e sulla deplezione degli eosinofili”.
Benralizumab è stato sottoposto a revisione normativa negli Stati Uniti, nell’Unione Europea, in Giappone e in molti altri paesi.
Un ciclo di iniezioni di benralizumab durato un anno ha portato a una significativa diminuzione della frequenza delle riacutizzazioni dell’asma, riducendo il tasso di riacutizzazioni da un terzo alla metà rispetto al placebo tra le persone con la forma più grave di asma, secondo due studi di fase 3, raddoppiati -studi controllati randomizzati, in cieco, che hanno coinvolto più di 2500 pazienti in totale.
I due studi , pubblicati su The Lancet e presentati al meeting della European Respiratory Society a Londra, hanno esaminato la sicurezza e l’efficacia di benralizumab come terapia aggiuntiva per i pazienti con asma grave e non controllata , un gruppo di pazienti che hanno poche opzioni di trattamento . disponibili e alti tassi di ospedalizzazione.
Si stima che l’asma colpisca 315 milioni di persone in tutto il mondo, di cui circa il 10% soffre di asma grave o non controllata. I pazienti con asma grave necessitano di un trattamento con corticosteroidi inalatori ad alte dosi (ISC) e beta agonisti a lunga durata d’azione (LABA) per controllare la malattia; entrambi vengono somministrati sotto forma di inalatori. Tuttavia, per alcuni pazienti, i trattamenti attuali non riescono a controllare l’asma e rimangono ad alto rischio di riacutizzazioni e ospedalizzazione.
Gli eosinofili sono un tipo di globuli bianchi e fanno parte del sistema immunitario che controlla il meccanismo associato all’allergia e all’asma. Molti pazienti con asma grave e non controllata presentano livelli elevati di eosinofili nel sangue e nelle vie aeree (noti come eosinofilia), che sono associati a frequenti esacerbazioni asmatiche, elevato carico di sintomi e compromissione della funzionalità polmonare.
La citochina interleuchina-5 (IL-5) è il principale motore della proliferazione, maturazione, attivazione e sopravvivenza degli eosinofili. Due farmaci attualmente disponibili, mepolizumab e reslizumab, prendono di mira la stessa molecola IL-5 per fermare il processo di maturazione degli eosinofili. Benralizumab, d’altro canto, utilizza un percorso diverso prendendo di mira il recettore IL-5, provocando l’apoptosi degli eosinofili (morte cellulare).
Nello studio CALIMA, 1.306 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni con asma grave sono stati assegnati in modo casuale in tre gruppi: benralizumab 30 mg ogni 4 settimane; benralizumab 30 mg ogni 8 settimane (prime 3 dosi a 4 settimane di distanza); o placebo . Il trattamento è continuato per 56 settimane. Tutti i pazienti erano già in trattamento con ISC e LABA e avevano manifestato almeno due riacutizzazioni nell’anno precedente.
Lo scopo dello studio era misurare l’effetto del farmaco sul tasso annuale di riacutizzazioni in un sottogruppo di 728 pazienti con elevata conta di eosinofili (oltre 300 cellule/microL), la forma più grave di asma. Benralizumab ha determinato una riduzione del 28-36% dei tassi di riacutizzazione rispetto al placebo (riduzione da 2,8 a 0,60 riacutizzazioni all’anno per il trattamento ogni 4 settimane; da 2,7 a 0,66 per il trattamento ogni 8 settimane; da 2,8 a 0,93 per il placebo) (tabella 1 e 2 ). Benralizumab ha portato anche a un miglioramento della funzionalità polmonare (misurata tramite spirometria) e del punteggio totale dell’asma (trattamento solo ogni 8 settimane).
Gli eventi avversi più comuni sono stati nasofaringite (169 [20%] su 866 pazienti trattati con benralizumab vs 90 [21%] su 440 pazienti trattati con placebo) e peggioramento dell’asma (108 [12%] vs 68 [15%]) (tabella 4).
Quattro pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi considerati correlati al trattamento: un caso di uricaria (orticaria) e due casi di asma e herpes zoster nel gruppo trattato con benralizumab e un caso di dolore toracico non cardiaco nel gruppo trattato con placebo. Sette (<1%) pazienti trattati con benralizumab e tre (<1%) trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
Nello studio SIROCCO, 1.209 pazienti sono stati randomizzati in modo simile in tre gruppi e sono stati sottoposti a 48 settimane di trattamento. L’analisi è stata eseguita su 809 pazienti con elevata conta di eosinofili. Benralizumab ha determinato una riduzione del 45-51% dei tassi di riacutizzazione rispetto al placebo (riduzione da 3,0 a 0,73 all’anno per il trattamento ogni 4 settimane; da 2,8 a 0,65 per il trattamento ogni 8 settimane; da 3,1 a 1,33 per il placebo) (tabella 1 e 2) . I pazienti trattati ogni 8 settimane hanno riscontrato anche miglioramenti nella funzionalità polmonare e nel punteggio totale dell’asma.
Gli eventi avversi più comuni sono stati il peggioramento dell’asma (105 [13%] su 797 pazienti trattati con benralizumab vs 78 [19%] su 407 pazienti trattati con placebo) e nasofaringite (93 [12%] vs 47 [12%]) (tabella 4).
Quattro pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi considerati correlati al trattamento: un caso di granulomatosa allergica (una malattia autoimmune che causa infiammazione dei vasi sanguigni), un attacco di panico e una paretisia (spilli e aghi) nel gruppo trattato con benralizumab e un’iniezione eritema localizzato (reazione cutanea) nel gruppo trattato con placebo. 18 pazienti (2%) trattati con benralizumab e tre (1%) trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
Quattro pazienti trattati con benralizumab sono morti durante il periodo di trattamento nello studio CALIMA e cinque pazienti nello studio SIROCCO (tre pazienti trattati con benralizumab e due nel gruppo placebo). Nessuno di questi decessi è stato considerato correlato ai trattamenti.
“I pazienti con asma grave e non controllata hanno pochissime opzioni terapeutiche una volta che stanno già assumendo corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi e beta-agonisti a lunga durata d’azione”, afferma il professor Eugene Bleecker, Centro di genomica e medicina personalizzata, Wake Forest School of Medicine, Winston- Salem, NC, USA autore principale dello studio SIROCCO.
“Due farmaci sono attualmente approvati per il trattamento dell’asma grave e non controllato (mepolizumab e reslizumab), ma entrambi colpiscono direttamente la molecola IL-5, anziché il recettore. Prendendo di mira il recettore IL-5, benralizumab riduce direttamente gli eosinofili e i nostri studi mostrano che la conta degli eosinofili era quasi completamente ridotta entro la quarta settimana di trattamento.”
“I risultati di entrambi gli studi indicano che il trattamento con benralizumab una volta ogni 4 o 8 settimane ha diminuito la conta degli eosinofili, ridotto le riacutizzazioni dell’asma e migliorato la funzionalità polmonare nei pazienti con asma grave e non controllato con eosinofilia” aggiunge il professor J. Mark FitzGerald, The Lung Centre, Vancouver Coastal Health, Università della British Columbia, Vancouver, BC, Canada, autore principale dello studio CALIMA.
“Sono urgentemente necessarie ulteriori opzioni terapeutiche per controllare l’asma grave e i nostri risultati supportano l’uso di benralizumab come terapia aggiuntiva per il trattamento dell’asma grave con eosinofilia persistente”.
Gli autori notano che entrambi gli studi mostrano un forte effetto placebo poiché i tassi di riacutizzazioni sono diminuiti significativamente nel gruppo placebo che ha ricevuto un’iniezione, ma non ha ricevuto il farmaco. I pazienti di entrambi gli studi sono stati invitati a partecipare a uno studio di estensione sulla sicurezza BORA della durata di due anni per fornire dati sull’uso a lungo termine di benralizumab.
In un commento collegato, il dottor Mario Castro, della Washington University School of Medicine, USA, confronta benralizumab con mepolizumab e reslizumab e discute le differenze nell’entità dell’effetto nei due studi. Aggiunge: “Gli studi CALIMA e SIROCCO suggeriscono anche che un dosaggio più frequente inizialmente seguito da una durata più lunga tra i trattamenti con un anticorpo monoclonale anti-interkeuchina-5 dovrebbe essere ulteriormente studiato.
In questi studi, nel regime di dosaggio Q8W, è stato somministrato per la prima volta benralizumab Q4W per 3 mesi probabilmente per ridurre gli eosinofili più rapidamente nei pazienti con elevato carico tissutale di eosinofili.Data l’efficacia del dosaggio Q8W sulle riacutizzazioni, sui punteggi dei sintomi, sul controllo dell’asma e sulla qualità della vita, e il risparmio economico derivante dall’utilizzo della metà della quantità di farmaco suggerisce un potenziale vantaggio di questo regime di dosaggio rispetto al dosaggio Q4W.
Inoltre, il dosaggio meno frequente di anti-interleuchina-5 potrebbe consentire di prendere in considerazione l’utilizzo di questi farmaci biologici nelle fasi iniziali della malattia e nei bambini.”
Pubblicati anche su The Lancet Respiratory Medicine e presentati al meeting della European Respiratory Society sono i risultati di due studi sull’efficacia e la sicurezza di lebrikizumab in pazienti con asma non controllata.
Questi due studi di fase 3 (LAVOLTA I e II) hanno incluso 1.081 e 1.067 pazienti con asma non controllata . In ciascuno studio, i pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi per ricevere lebrikizumab (dose da 37,5 mg o 125 mg) o placebo mensilmente per 52 settimane. L’efficacia non ha raggiunto la riduzione attesa del tasso di riacutizzazioni prevista dagli studi di fase 2.
Inoltre, i risultati non si sono replicati nei due studi e lebrikizumab non ha mostrato in modo coerente una riduzione significativa delle riacutizzazioni dell’asma nei pazienti con valori elevati di biomarcatori . I risultati suggeriscono che il farmaco, che blocca l’IL-13, potrebbe non essere sufficiente a fornire miglioramenti clinicamente significativi nel ridurre le riacutizzazioni dell’asma .