La malattia di Alzheimer, che si prevede colpirà circa 6,7 milioni di pazienti negli Stati Uniti nel 2023, provoca una sostanziale perdita di cellule cerebrali. Ma gli eventi che causano la morte dei neuroni sono poco conosciuti.
Un nuovo studio della Northwestern Medicine mostra che l’interferenza dell’RNA può svolgere un ruolo chiave nell’Alzheimer. Per la prima volta, gli scienziati hanno identificato brevi filamenti di RNA tossici che contribuiscono alla morte delle cellule cerebrali e al danno al DNA nel morbo e nei cervelli anziani. I brevi filamenti di RNA protettivi diminuiscono durante l’invecchiamento, riferiscono gli scienziati, il che potrebbe consentire lo sviluppo della malattia.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Nature Communications.
Alzheimer: il ruolo dell’RNA
Lo studio ha anche scoperto che gli individui più anziani con una capacità di memoria superiore (noti come SuperAger) hanno quantità più elevate di brevi filamenti di RNA protettivi nelle loro cellule cerebrali . I SuperAger sono individui di età pari o superiore a 80 anni con una capacità di memoria pari a quella di individui di 20-30 anni più giovani.
“Nessuno ha mai collegato le attività degli RNA all’Alzheimer”, ha detto l’autore dello studio Marcus Peter, professore di metabolismo del cancro presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University. “Abbiamo scoperto che nelle cellule cerebrali che invecchiano, l’equilibrio tra sRNA tossici e protettivi si sposta verso quelli tossici.”
La scoperta della Northwestern potrebbe avere rilevanza anche oltre l’Alzheimer. “I nostri dati forniscono una nuova spiegazione del motivo per cui, in quasi tutte le malattie neurodegenerative, gli individui affetti hanno decenni di vita senza sintomi e poi la malattia inizia a manifestarsi gradualmente man mano che le cellule perdono la loro protezione con l’età”, ha detto Peter.
I risultati indicano anche un nuovo modo di trattare l’Alzheimer e potenzialmente altre malattie neurodegenerative .
L’Alzheimer è caratterizzato dalla progressiva comparsa di placche di beta-amiloide, grovigli neurofibrillari tau, cicatrici e morte definitiva delle cellule cerebrali.
“L’enorme investimento nella scoperta di farmaci per l’Alzheimer si è concentrato su due meccanismi: ridurre il carico di placche amiloidi nel cervello – che è il segno distintivo della diagnosi della malattia e rappresenta il 70-80% dello sforzo – e prevenire la fosforilazione o i grovigli di tau”, ha detto Peter. “Tuttavia, i trattamenti volti a ridurre le placche amiloidi non hanno ancora prodotto un trattamento efficace e ben tollerato.
“I nostri dati supportano l’idea che stabilizzare o aumentare la quantità di RNA corti protettivi nel cervello potrebbe essere un approccio completamente nuovo per arrestare o ritardare l’Alzheimer o la neurodegenerazione in generale.” Tali farmaci esistono, ha detto Peter, ma dovrebbero essere testati su modelli animali e migliorati.
Il prossimo passo nella ricerca di Peter è determinare in diversi modelli animali e cellulari (così come nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer) l’esatto contributo degli sRNA tossici alla morte cellulare osservata nella malattia e selezionare composti migliori che potrebbero aumentare selettivamente il livello di sRNA protettivi o bloccano l’azione di quelli tossici.
Tutte le nostre informazioni genetiche sono archiviate sotto forma di DNA nel nucleo di ogni cellula. Per trasformare queste informazioni genetiche negli elementi costitutivi della vita, il DNA deve essere convertito in RNA che viene utilizzato dai macchinari cellulari per produrre proteine. L’RNA è essenziale per la maggior parte delle funzioni biologiche.
Oltre a questi lunghi RNA codificanti, esistono un gran numero di RNA corti (sRNA), che non codificano per proteine. Hanno altre funzioni critiche nella cellula. Una classe di tali sRNA sopprime gli RNA codificanti lunghi attraverso un processo chiamato interferenza dell’RNA che provoca il silenziamento delle proteine per le quali codificano gli RNA lunghi.
Peter e colleghi hanno ora identificato sequenze molto brevi presenti in alcuni di questi sRNA che, quando presenti, possono uccidere le cellule bloccando la produzione delle proteine necessarie alla sopravvivenza delle cellule, con conseguente morte cellulare . I loro dati suggeriscono che questi sRNA tossici sono coinvolti nella morte dei neuroni che contribuisce allo sviluppo della malattia di Alzheimer.
Gli sRNA tossici sono normalmente inibiti da sRNA protettivi. Un tipo di sRNA è chiamato microRNA. Sebbene i microRNA svolgano molteplici e importanti ruoli regolatori nelle cellule, sono anche le principali specie di sRNA protettivi. Sono l’equivalente delle guardie che impediscono agli sRNA tossici di entrare nel meccanismo cellulare che esegue l’interferenza dell’RNA. Ma il numero delle guardie diminuisce con l’invecchiamento, permettendo così agli sRNA tossici di danneggiare le cellule.
Gli scienziati hanno analizzato il cervello di modelli murini affetti da malattia di Alzheimer, il cervello di topi giovani e anziani, i neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte di individui normali (sia giovani che anziani) e di pazienti affetti dalla patologia, il cervello di un gruppo di individui anziani con più di 80 anni con capacità di memoria equivalente a individui di età compresa tra 50 e 60 anni e più linee cellulari simili a neuroni derivate dal cervello umano trattate con frammenti di beta amiloide, un fattore scatenante della malattia.
Si ritiene che le versioni tossiche della proteina tau causino la morte dei neuroni del cervello nella malattia di Alzheimer.La diffusione della tau tossica nel cervello umano negli individui anziani può avvenire tramite neuroni collegati. I ricercatori hanno potuto vedere che la beta-amiloide facilita la diffusione della tau tossica.
La nostra ricerca suggerisce che la tau tossica può diffondersi in diverse regioni del cervello attraverso connessioni neuronali dirette, proprio come le malattie infettive possono diffondersi in diverse città attraverso diversi percorsi di trasporto. La diffusione è limitata durante il normale invecchiamento, ma nel morbo di Alzheimer la diffusione può essere facilitata da beta-amiloide, e probabilmente porta a una diffusa morte neuronale e infine alla demenza”, afferma l’autore principale Jacob Vogel della McGill University.
“Penso che questi risultati abbiano implicazioni per le terapie volte a fermare la diffusione della tau e quindi ad arrestare la progressione della malattia nell’Alzheimer”, afferma Oskar Hansson, professore di neurologia all’Università di Lund e co-investigatore principale dello studio.
Esistono due proteine note per essere collegate al morbo di Alzheimer: la beta-amiloide, che forma quella che è nota come placca nel cervello, e la tau, che forma grovigli all’interno delle cellule cerebrali. Studi precedenti hanno collegato la diffusione della tau tossica, in particolare, alla degenerazione del cervello e a sintomi come il deterioramento della memoria.
Sono in corso intense ricerche per comprendere meglio come la tau tossica si diffonde nel cervello , al fine di sviluppare nuove terapie in grado di arrestare la diffusione e quindi fermare la malattia. Gli studi clinici in corso stanno attualmente valutando se gli anticorpi sviluppati per legarsi alla tau potrebbero fermare la malattia.
“I nostri risultati hanno implicazioni per la comprensione della malattia, ma soprattutto per lo sviluppo di terapie contro l’Alzheimer, che sono dirette contro la beta-amiloide o la tau. Nello specifico, i risultati suggeriscono che le terapie che limitano l’assorbimento della tau nei neuroni o il trasporto o l’escrezione di tau, potrebbe limitare la progressione della malattia”, afferma Oskar Hansson.
La diagnosi della malattia di Alzheimer può essere difficile, poiché molte altre condizioni possono causare sintomi simili. Ora un nuovo metodo di imaging cerebrale può mostrare la diffusione di deposizioni specifiche di proteina tau, che sono uniche nei casi interessati.
“Il metodo funziona molto bene. Credo che tra pochi anni verrà applicato clinicamente in tutto il mondo”, afferma Oskar Hansson. Hansson è un professore di ricerca sulla memoria clinica presso l’Università di Lund in Svezia che ha condotto un importante studio internazionale sul nuovo metodo.
Esistono due proteine note per essere collegate al morbo di Alzheimer : la beta-amiloide, che forma la cosiddetta placca nel cervello, e la tau, che forma grovigli all’interno delle cellule cerebrali. La beta-amiloide si diffonde in tutto il cervello in una fase iniziale, decenni prima che il paziente noti i segni della malattia. Il tau, invece, inizia a diffondersi in una fase successiva, dai lobi temporali ad altre parti del cervello.
“È quando la tau inizia a diffondersi che i neuroni iniziano a morire e il paziente sperimenta i primi problemi con la malattia. Se esaminiamo un paziente con difficoltà di memoria e lui o lei dimostra di avere molta tau nel cervello, lo sappiamo con c’è un alto grado di certezza che si tratti di un caso di Alzheimer”, afferma il ricercatore senior Rik Ossenkoppele, dell’Università di Lund e del Centro medico dell’Università di Amsterdam.
La presenza di tau nel cervello è stata rivelata da uno scanner PET, una tecnologia di imaging medico che utilizza marcatori radioattivi che si dirigono verso diverse aree del corpo.
“Somministriamo lo speciale marcatore tau per via endovenosa al paziente. Se il paziente ha la tau in alcune parti del cervello, il marcatore la rileverà. Il risultato – se la tau dell’Alzheimer è presente o meno – è molto chiaramente visibile sulle immagini PET, ” dice Oskar Hansson.
Lo studio internazionale ha dimostrato che il nuovo metodo tau-PET ha una grande sensibilità e specificità: ha rilevato il 90-95% di tutti i casi di Alzheimer e ha dato solo pochi risultati falsi positivi in pazienti con altre malattie. Il metodo tau-PET aveva un’accuratezza diagnostica chiaramente superiore rispetto alla risonanza magnetica e un minor numero di risultati falsi positivi rispetto alla PET con beta-amiloide, due metodi che vengono comunemente utilizzati oggi. La Tau-PET dovrebbe quindi essere di grande utilità nello studio di pazienti con problemi di memoria, non appena il metodo sarà approvato per l’uso clinico.
“Se in base alla tau-PET viene riscontrata la presenza di tau nel cervello, ciò è dovuto, con poche eccezioni, al morbo di Alzheimer. Se la tau-PET è normale e si ha una demenza da lieve a moderata, i problemi di memoria sono molto probabilmente dovuti a altre malattie neurologiche”, riassume Oskar Hansson.
Anche se attualmente non esiste una cura per l’Alzheimer, è comunque importante che i pazienti ricevano la diagnosi corretta. Da un lato si possono somministrare al paziente farmaci che alleviano i sintomi, dall’altro l’attività fisica, una buona dieta e un dosaggio corretto degli altri farmaci del paziente possono ottimizzare le capacità cognitive. Il metodo tau-PET potrebbe essere utile anche nella sperimentazione di nuovi farmaci contro l’Alzheimer, poiché potrebbe mostrare se i nuovi farmaci sono riusciti a prevenire la diffusione della tau nel cervello .
La malattia di Alzheimer può portare a sintomi molto divergenti e, finora, le sue diverse espressioni sono state osservate principalmente attraverso il comportamento e le azioni dei pazienti. I ricercatori dell’Università di Lund in Svezia hanno ora prodotto immagini che mostrano i cambiamenti nel cervello associati a questi sintomi – uno sviluppo che aumenta la conoscenza e potrebbe facilitare la diagnosi e il trattamento futuri.
I sintomi variano nei casi e spesso si riferiscono alla fase della vita in cui si manifesta per la prima volta la malattia. Le persone che si ammalano prima dei 65 anni spesso soffrono precocemente di una ridotta percezione dello spazio e di un orientamento compromesso. I pazienti anziani soffrono più spesso dei sintomi tradizionalmente associati alla malattia: soprattutto, disturbi della memoria .
“Ora disponiamo di uno strumento che ci aiuta a identificare e individuare vari sottogruppi del morbo di Alzheimer. Ciò facilita lo sviluppo di farmaci e trattamenti adatti alle varie forme della malattia”, spiega Michael Schöll, ricercatore presso l’Università di Lund e l’Università di Göteborg.
I risultati, pubblicati sulla rivista Brain , si basano su studi condotti su circa 60 pazienti affetti da Alzheimer presso l’ospedale universitario di Skåne e su un gruppo di controllo composto da 30 persone senza deterioramento cognitivo .
Una volta che la malattia di Alzheimer ha preso piede, gradualmente la proteina tau, presente nel cervello, forma grumi e distrugge le vie di trasporto dei neuroni. Questo può essere chiaramente rilevato con il nuovo metodo di imaging.
Il metodo comprende un dispositivo noto come fotocamera PET e una sostanza in traccia, una particolare molecola, che si lega al tau. Il metodo di imaging è attualmente utilizzato solo nella ricerca, dove lo studio attuale è uno dei tanti che contribuiscono ad aumentare la conoscenza sulla malattia:
“I cambiamenti nelle varie parti del cervello che possiamo vedere nelle immagini corrispondono logicamente rispettivamente ai sintomi nei pazienti con Alzheimer ad esordio precoce e tardivo “, spiega Oskar Hansson, professore di neurologia all’Università di Lund e consulente presso l’ospedale universitario di Skåne.
Oskar Hansson ritiene che il metodo di imaging entrerà nell’uso clinico entro pochi anni. Anche la diagnostica potrebbe essere facilitata, soprattutto tra i pazienti più giovani nei quali è particolarmente difficile arrivare ad una diagnosi corretta.
I risultati, pubblicati sulla rivista Brain , si basano su studi condotti su circa 60 pazienti affetti da Alzheimer presso l’ospedale universitario di Skåne e su un gruppo di controllo composto da 30 persone senza deterioramento cognitivo .
Una volta che la malattia di Alzheimer ha preso piede, gradualmente la proteina tau, presente nel cervello, forma grumi e distrugge le vie di trasporto dei neuroni. Questo può essere chiaramente rilevato con il nuovo metodo di imaging.
Il metodo comprende un dispositivo noto come fotocamera PET e una sostanza in traccia, una particolare molecola, che si lega al tau. Il metodo di imaging è attualmente utilizzato solo nella ricerca, dove lo studio attuale è uno dei tanti che contribuiscono ad aumentare la conoscenza sulla malattia:
“I cambiamenti nelle varie parti del cervello che possiamo vedere nelle immagini corrispondono logicamente rispettivamente ai sintomi nei pazienti con Alzheimer ad esordio precoce e tardivo “, spiega Oskar Hansson, professore di neurologia all’Università di Lund e consulente presso l’ospedale universitario di Skåne.
Oskar Hansson ritiene che il metodo di imaging entrerà nell’uso clinico entro pochi anni.