La malattia di Alzheimer è nota soprattutto per il suo effetto più devastante: la progressiva distruzione dei neuroni e delle connessioni tra di essi, un processo che porta alla perdita della memoria e delle funzioni cognitive. Tuttavia, ciò che resta ancora poco chiaro è come abbia origine questa distruzione.
Per anni, una delle principali teorie ha puntato il dito contro la beta-amiloide, un frammento proteico che si accumula nel cervello formando placche tossiche per i neuroni. Parallelamente, però, la ricerca ha evidenziato il coinvolgimento di molti altri fattori: proteine tau, infiammazione cronica, microglia, lisosomi e meccanismi immunitari.
Ora, un nuovo studio potrebbe aver trovato un punto di incontro tra due delle teorie più importanti sull’origine dell’Alzheimer.
Un’unica via biologica per due cause diverse
In uno studio pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), un gruppo di ricercatori ha mostrato che beta-amiloide e infiammazione potrebbero agire attraverso lo stesso meccanismo molecolare, portando entrambe alla perdita delle sinapsi.
Le sinapsi sono i punti di contatto tra i neuroni e permettono la trasmissione delle informazioni. La loro eliminazione compromette direttamente la memoria, anche prima della morte delle cellule cerebrali.
Secondo lo studio, sia la beta-amiloide sia alcune molecole coinvolte nei processi infiammatori convergono su un recettore specifico presente sui neuroni, che funge da segnale per avviare la rimozione delle sinapsi.
Il recettore LilrB2 e la “potatura” sinaptica
Il recettore al centro dello studio si chiama LilrB2. In condizioni normali, questa molecola è coinvolta nella cosiddetta potatura sinaptica, un processo fisiologico che permette al cervello di eliminare connessioni inutili durante lo sviluppo e l’apprendimento.
Già nel 2013 era stato dimostrato che la beta-amiloide può legarsi a LilrB2, inducendo i neuroni a eliminare le sinapsi. Inoltre, nei modelli animali di Alzheimer, la rimozione genetica di questo recettore proteggeva i topi dalla perdita di memoria.
La novità dello studio è che anche l’infiammazione sembra attivare lo stesso meccanismo.
Il ruolo dell’infiammazione e della cascata del complemento
I ricercatori hanno analizzato un sistema immunitario chiamato cascata del complemento, che normalmente aiuta l’organismo a difendersi da virus, batteri e cellule danneggiate.
Negli ultimi anni, diversi studi hanno collegato un’attivazione anomala di questo sistema a una potatura sinaptica eccessiva e a varie patologie neurologiche. Partendo da questa osservazione, il team ha verificato se alcune molecole del complemento potessero interagire con LilrB2.
Tra tutte, una sola molecola ha mostrato un legame significativo: il frammento proteico C4d.
Esperimenti sui topi: sinapsi eliminate
Per verificare il ruolo di C4d, i ricercatori lo hanno iniettato nel cervello di topi sani. Il risultato è stato sorprendente: le sinapsi venivano eliminate, proprio come accade in presenza di beta-amiloide.
Questo dato suggerisce che infiammazione e amiloide non siano due cause indipendenti, ma possano contribuire insieme allo stesso processo di degenerazione sinaptica.
I neuroni non sono solo vittime
Un altro aspetto rilevante dello studio riguarda il ruolo dei neuroni stessi. Tradizionalmente, si è ritenuto che la perdita delle sinapsi nell’Alzheimer fosse causata soprattutto dalle cellule gliali, in particolare dalla microglia.
Questo lavoro suggerisce invece che i neuroni partecipano attivamente al processo, rispondendo ai segnali molecolari che li inducono a eliminare le proprie connessioni.
In altre parole, i neuroni non sarebbero semplici vittime passive della malattia.
Implicazioni per le terapie future
Attualmente, i farmaci approvati mirano quasi esclusivamente a ridurre o frammentare le placche di beta-amiloide. Tuttavia, i benefici clinici osservati finora sono limitati e accompagnati da effetti collaterali non trascurabili, come edema ed emorragie cerebrali.
Lo studio suggerisce un possibile cambio di paradigma: proteggere le sinapsi, invece di concentrarsi solo sull’amiloide.
Intervenire su recettori come LilrB2 potrebbe permettere di preservare le connessioni neuronali e, di conseguenza, la memoria, indipendentemente dalla presenza di placche amiloidi.
Una nuova prospettiva sull’Alzheimer
Questi risultati indicano che l’Alzheimer potrebbe essere il risultato di un’interazione complessa tra infiammazione, sistema immunitario e neuroni, più che di una singola causa dominante.
Se confermata da ulteriori studi, questa visione potrebbe aprire la strada a strategie terapeutiche più mirate, capaci di intervenire sui meccanismi alla base della perdita di memoria, anziché limitarne solo le conseguenze.
