Gli scienziati della Scripps Research hanno scoperto che LY2444296, un composto che blocca selettivamente il recettore degli oppioidi kappa (KOP), può ridurre il consumo di alcol in casi di dipendenza negli studi sugli animali. I risultati, pubblicati su Scientific Reports , potrebbero eventualmente informare nuove opzioni di trattamento per le persone che soffrono di disturbo da uso di alcool (AUD).
Ridurre il consumo di alcol
“I composti progettati per bloccare selettivamente il KOP sono molto promettenti perché questo recettore è coinvolto in molte malattie mentali, come l’ansia e la depressione”, afferma Rémi Martin-Fardon, Ph.D., professore associato presso il Dipartimento di Medicina Molecolare. . “Il sistema KOP è importante anche nel disturbo da consumo di alcol , quindi l’idea è che se viene preso di mira e bloccato, puoi fermare l’abuso di alcool.”
Il sistema KOP controlla i circuiti cerebrali che influenzano una serie di processi neurologici, tra cui dipendenza, emozione, dolore, ricompensa e ricerca di ricompensa. Sia l’esposizione acuta che cronica all’alcool influisce negativamente su questo sistema, secondo il primo autore dello studio, Francisco Flores-Ramirez, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso Scripps Research.
Per il loro studio, Martin-Fardon e Flores-Ramirez hanno cercato di scoprire se la somministrazione orale di LY2444296 potesse ridurre il consumo di alcool nei ratti che formavano dipendenza dall’alcool. L’obiettivo era mitigare i sintomi di astinenza, che ipoteticamente porterebbero a una riduzione del consumo di alcool.
Una volta che i ratti hanno ricevuto LY2444296 a dosi di 3 mg per kg dopo 8 ore di astinenza, quando in genere iniziano i sintomi di astinenza acuti, i segni di astinenza e il consumo di alcool si sono ridotti in modo significativo. I ricercatori hanno anche stabilito che LY2444296 potrebbe essere innocuo, poiché non ha avuto né effetti positivi né negativi sui ratti senza dipendenza da alcool.
Martin-Fardon e il suo team non si aspettavano che LY2444296 riducesse i segni di astinenza dopo sole 8 ore di astinenza da alcol perché studi precedenti avevano dimostrato che altri composti in grado di legarsi al KOP non avevano alcun effetto sull’astinenza da alcool. Gli scienziati non sanno ancora perché LY2444296 sia risultato efficace nel presente studio e intendono effettuare ulteriori indagini.
“La gente beve per liberarsi della sensazione di astinenza”, dice Martin-Fardon. Ha aggiunto che l’astinenza è associata al dolore fisico e che spesso “l’unica cosa che può risolvere il problema è bere qualcosa”. Ma se LY2444296 viene assunto prima che inizino i sintomi di astinenza, “puoi ridurre i sintomi, così ti senti meglio e bevi di meno”.
Tuttavia, la domanda rimane: quali parti specifiche del cervello sono meglio mirate per mitigare i sintomi di astinenza ? Successivamente nella loro agenda, Martin-Fardon e Flores-Ramirez sperano di determinare se LY24444296 può bloccare gli effetti dello stress e altri segnali che possono innescare una ricaduta di alcol.
“Siamo anche interessati a quali regioni del cervello stanno cambiando in funzione della dipendenza dall’alcol”, afferma Flores-Ramirez. “Forse potremmo prenderli di mira per vedere se il composto potrebbe invertire sia il comportamento di bere che quello di ricaduta.”
I neuroni responsabili dell’astinenza da alcol
Quando un forte bevitore di alcol cerca di prendersi una notte libera, il suo corpo protesta con mani tremanti, palpitazioni cardiache, ansia e mal di testa. Questi sintomi acuti dell’astinenza da alcol, ma ancora di più il persistente disagio emotivo che permane nell’astinenza prolungata, sono uno dei motivi per cui le persone con disturbi legati al consumo di alcol hanno difficoltà a smettere. Ora, gli scienziati della Scripps Research hanno fatto nuovi progressi nella comprensione delle basi dell’astinenza da alcol nel cervello.
In precedenza, una molecola di segnalazione chiamata fattore di rilascio della corticotropina (CRF) era collegata all’astinenza da alcol; quando i ricercatori bloccano il CRF nei ratti o nei topi dipendenti dall’alcol, gli animali bevono meno. Gli scienziati ritengono che la sospetta CRF sia prodotta dai neuroni in un’area del cervello chiamata nucleo centrale dell’amigdala. Ma nel nuovo studio, pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry nel marzo 2022, il team ha scoperto che, almeno nei topi, queste cellule non sono necessarie per l’astinenza o la dipendenza dall’alcol .
“Comprendere le basi dell’astinenza è incredibilmente importante per il trattamento della dipendenza da alcol negli esseri umani, perché questo è uno dei fattori motivazionali del consumo eccessivo di alcol”, afferma Candice Contet, Ph.D., professore associato presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso Scripps Research. . “Questi risultati non erano quelli che ci aspettavamo, ma ci aiutano ad avvicinarci alla comprensione della dipendenza da alcol e al ruolo del CRF.”
Molti studi hanno stabilito che i livelli di CRF aumentano nel nucleo centrale dell’amigdala di ratti e topi durante l’astinenza da alcol e in risposta ad altri fattori di stress psicologico. Le aziende farmaceutiche stanno studiando attivamente come indirizzare la segnalazione del CRF per trattare una varietà di malattie psicologiche, inclusa la dipendenza da alcol . Ma i risultati sugli esseri umani sono stati inconcludenti e gli scienziati non sono stati in grado di definire quali cellule del cervello rilasciano CRF durante l’astinenza da alcol.
Il gruppo di Contet voleva verificare l’ipotesi che le cellule dell’amigdala centrale producano il CRF necessario per l’astinenza dall’alcol. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno attivato e bloccato questi neuroni residenti nell’amigdala nei topi dipendenti dall’alcol.
Innanzitutto, hanno attivato i neuroni in vari schemi progettati per replicare cicli di consumo ripetitivo e astinenza. Tuttavia, l’attivazione di questi neuroni che producono CRF non ha avuto alcun effetto sul comportamento di bere dei topi, anche se altri esperimenti hanno confermato che il CRF veniva rilasciato nell’amigdala centrale.
Successivamente, il team ha dimostrato che il blocco di questi neuroni non ha avuto alcun effetto sul comportamento dei topi con dipendenza da alcol, il che è stato sorprendente perché significava che il CRF noto per segnalare nell’amigdala di promuovere il consumo di alcol non veniva prodotto in quella zona.
“Fondamentalmente abbiamo visto che l’attivazione di questi neuroni all’interno dell’amigdala centrale non è sufficiente né necessaria per l’escalation del consumo di alcol nei topi”, afferma Contet. “Quindi significa che il CRF sta arrivando all’amigdala centrale da qualche altra parte del cervello.” È noto che altri neuroni nel cervello producono CRF, ma il team non sa ancora quali potrebbero essere coinvolti nella dipendenza da alcol.
“Questi risultati sono stati sorprendenti, ma evidenziano la complessità del sistema CRF e i cambiamenti nei circuiti cerebrali che si verificano in seguito all’esposizione cronica all’alcol”, afferma Melissa Herman, ex ricercatrice post-dottorato associata alla Scripps Research e co-prima autrice del articolo.
Quando il team ha esaminato i modelli spaziali di organizzazione dei neuroni dell’amigdala che stavano studiando, ha fatto un’altra osservazione inaspettata: i neuroni CRF non erano organizzati allo stesso modo nel cervello dei topi come lo sono nel cervello dei ratti. L’osservazione, dice Contet, suggerisce che potrebbero esserci alcune variazioni nella CRF tra le specie. Ciò potrebbe anche spiegare perché i neuroni dell’amigdala in questione si sono rivelati necessari per l’astinenza dall’alcol nei ratti ma, secondo i nuovi dati, non nei topi.
“I nostri dati devono essere presi con le pinze quando si tratta di implicazioni per gli esseri umani”, afferma. “Poiché esiste questa importante differenza tra ratti e topi, è sicuramente necessario ulteriore lavoro per capirne la rilevanza per gli esseri umani.”
Il gruppo sta pianificando esperimenti per comprendere meglio le differenze nel CRF tra ratti e topi, nonché per individuare quali altri neuroni nel cervello potrebbero essere coinvolti nella sua produzione durante l’ astinenza da alcol .
La dieta cheto ha dimostrato di alleviare i sintomi di astinenza da alcol
Un team di ricercatori affiliati a diverse istituzioni negli Stati Uniti e uno in Danimarca ha scoperto che le persone che soffrono di astinenza da alcol sperimentano sintomi meno gravi se seguono una dieta chetogenica (cheto). Nel loro articolo pubblicato sulla rivista Science Advances , il gruppo descrive gli esperimenti condotti con ratti e volontari umani che coinvolgono la dieta cheto e i sintomi di astinenza da alcol.
Quando gli alcolisti decidono di smettere di bere, manifestano sintomi di astinenza , la cui gravità varia a seconda della persona e del grado di dipendenza dall’alcol. Poiché i sintomi di astinenza sono così spiacevoli, molte persone cercano assistenza, come ad esempio il ricovero in riabilitazione. In questo nuovo sforzo, i ricercatori hanno trovato un nuovo strumento per aiutare con i sintomi di astinenza, riducendo possibilmente il tasso di recidiva.
I ricercatori hanno notato che ricerche precedenti avevano dimostrato che quando le persone diventano dipendenti dall’alcol per un periodo di tempo sufficientemente lungo, il loro corpo inizia a utilizzare meno glucosio per produrre energia, invece inizia a utilizzare l’acetato, che il corpo produce metabolizzando l’alcol. La mancanza di acetato nel corpo che porta ai tipi di desiderio associato ai sintomi di astinenza da alcool .
I ricercatori hanno anche notato che quando le persone seguono una dieta cheto, il loro corpo ha più corpi chetonici da metabolizzare per utilizzarli come fonte di energia. Sembrava quindi possibile che la dieta potesse aiutare le persone che soffrivano di sintomi di astinenza da alcool.
I ricercatori hanno testato la loro teoria chiedendo a 23 alcolisti appena ricoverati in ospedale di seguire la dieta cheto e hanno utilizzato altri 23 pazienti come gruppo di controllo. Per valutare l’impatto della dieta, i ricercatori hanno misurato i livelli di chetoni e acetato nei volontari una volta alla settimana.
Hanno anche cercato marcatori di infiammazione comuni nelle persone in riabilitazione e hanno valutato la quantità di farmaci necessari per aiutare i volontari con i loro sintomi. Tutti i dati suggeriscono che la dieta cheto riduce i sintomi di astinenza nei volontari.
I ricercatori hanno condotto un esperimento simile con i ratti di prova e hanno scoperto che i ratti che seguivano la dieta bevevano meno alcol rispetto ai ratti di controllo. Suggeriscono che i loro risultati sono incoraggianti, ma notano che sono necessarie ulteriori ricerche, in particolare con i volontari ambulatoriali.
