αAβGas6

αAβGas6: Nuovo farmaco senza effetti collaterali per l’Alzheimer

Una squadra di ricercatori del KAIST in Corea del Sud ha sviluppato, in una recente ricerca, un nuovo farmaco efficace per il trattamento del morbo di Alzheimer e senza effetti collaterali. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Medicine

Una squadra di scienziati ha sviluppato un nuovo farmaco, denominato αAβGas6, utile nel trattamento della malattia di Alzheimer e senza effetti collaterali, contrariamente a quanto avvenuto con Aduhelm, un anticorpo monoclonale mirato all‘amiloide-beta (Aβ), recentemente diventato il primo farmaco approvato dalla FDA statunitense per il morbo di Alzheimer (AD). Grazie alla sua capacità di ridurre il carico di placca Aβ nei pazienti con diagnosi di morbo di Alzheimer, il suo effetto sul miglioramento cognitivo è ancora controverso.

αAβGas6
Schema di una proteina di fusione chimerica Gas6. Un singolo frammento variabile a catena (scFv) di un anticorpo monoclonale mirato all’amiloide β (Aβ) viene fuso con un dominio di legame del recettore troncato di Gas6, una molecola ponte per la clearance delle cellule morte tramite i recettori TAM (TYRO3, AXL e MERTK) , che sono espressi da microglia e astrociti. Credito: Gliabiology Lab & Kim Lab of Immunotherapy

Inoltre, circa il 40% dei pazienti trattati con questo anticorpo ha manifestato gravi effetti collaterali tra cui edemi cerebrali (ARIA-E) ed emorragie (ARIA-H) che sono probabilmente correlati a risposte infiammatorie nel cervello quando l’anticorpo Aβ si lega ai recettori Fc (FCR ) di cellule immunitarie come microglia e macrofagi. Questi effetti collaterali infiammatori possono causare la morte delle cellule neuronali e l’eliminazione delle sinapsi da parte della microglia attivata e possono persino esacerbare il deterioramento cognitivo nei pazienti con AD.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Medicine.

αAβGas6: come funziona il nuovo farmaco per il trattamento del morbo di Alzheimer

Per riuscire a superare gli effetti collaterali del farmaco Aduhelm, una squadra di ricercatori del KAIST in Corea del Sud ha sviluppato un nuovo farmaco proteico di fusione, αAβGas6, che elimina efficacemente l’Aβ attraverso una dinamica del tutto differente rispetto all’immunoterapia a base di anticorpi Aβ. In un modello murino con morbo di Alzheimer, αAβGas6 non solo ha rimosso l’Aβ con una potenza maggiore, ma ha anche aggirato gli effetti collaterali infiammatori neurotossici associati ai trattamenti anticorpali convenzionali.

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“L’attivazione di FcR da parte di anticorpi mirati all’Aβ induce la fagocitosi Aβ mediata dalla microglia, ma produce anche segnali infiammatori, danneggiando inevitabilmente i tessuti cerebrali”, hanno dichiarato gli autori della ricerca Chan Hyuk Kim e Won-Suk Chung, professori associati presso il Dipartimento di scienze biologiche del KAIST.

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L’αAβGas6 risultante elimina gli oligomeri e le fibrille Aβ senza causare neurotossicità (ab, neuroni: rossi e assoni frammentati: gialli) e risposte proinfiammatorie (c, rilascio di TNF), che sono al contrario esacerbate dal trattamento di un anticorpo monoclonale Aβ-targeting (Aducanumab). Credito: Gliabiology Lab & Kim Lab of Immunotherapy

“Pertanto, abbiamo utilizzato l’efferocitosi, un processo cellulare mediante il quale le cellule morte vengono rimosse dai fagociti come percorso alternativo per la clearance dell’Aβ nel cervello”, hanno affermato il Professor Kim e Chung: “L’efferocitosi è accompagnata da risposte antinfiammatorie per mantenere l’omeostasi tissutale. Per sfruttare questo processo, abbiamo ingegnerizzato Gas6, una proteina adattatrice solubile che media l’efferocitosi tramite i recettori fagocitici TAM in modo tale che la sua specificità bersaglio fosse reindirizzata dalle cellule morte alle placche Aβ .”

I Professori, insieme alla loro squadra di collaboratori, hanno dimostrato che l’αAβGas6 risultante ha indotto l’ingolfamento dell’Aβ attivando non solo la fagocitosi microgliale ma anche astrocitica poiché i recettori fagocitici TAM sono altamente espressi da questi due principali fagociti nel cervello.

 È importante specificare che αAβGas6 ha promosso il robusto assorbimento di Aβ senza mostrare alcun segno di infiammazione e neurotossicità, che contrasta nettamente con il trattamento che utilizza un anticorpo monoclonale Aβ. Inoltre, gli scienziati hanno dimostrato che αAβGas6 riduce sostanzialmente l’eccessiva eliminazione delle sinapsi da parte della microglia, portando di conseguenza a migliori salvataggi comportamentali nei topi con morbo di Alzheimer.

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Il numero e l’area totale delle placche Aβ (tioflavina-T, verde) erano significativamente ridotti nei cervelli di topo AD trattati con αAβGas6 rispetto a quelli trattati con Aducanumab (a, b). Le funzioni cognitive dei topi modello AD sono state significativamente salvate dal trattamento con αAβGas6, mentre i topi AD trattati con Aducanumab hanno mostrato un salvataggio parziale in questi test cognitivi (ce). Credito: Gliabiology Lab & Kim Lab of Immunotherapy

“Utilizzando un modello murino di angiopatia amiloide cerebrale (CAA), un disturbo cerebrovascolare causato dalla deposizione di Aβ all’interno delle pareti dei vasi sanguigni del cervello, abbiamo anche dimostrato che la somministrazione intratecale della proteina di fusione Gas6 ha eliminato significativamente gli amiloidi cerebrovascolari, insieme a una riduzione delle microemorragie. Questi dati dimostrano che aAbGas6 è un potente agente terapeutico nell’eliminazione dell’Aβ senza esacerbare le microemorragie correlate alla CAA”.

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I professori Kim e Chung hanno concluso: “Riteniamo che il nostro approccio possa essere una svolta nel trattamento dell’AD senza causare effetti collaterali infiammatori e perdita di sinapsi. Il nostro approccio è promettente come una nuova piattaforma terapeutica applicabile a più dell’AD. Modificando la specificità del target della proteina di fusione, la proteina di fusione Gas6 può essere applicata a vari disturbi neurologici e malattie autoimmuni colpite da molecole tossiche che dovrebbero essere rimosse senza causare risposte infiammatorie”.

Cosa ne pensi del nuovo farmaco studiato per il trattamento del morbo di Alzheimer? Se fosse già fruibile sul mercato, saresti dispost* a testarlo? Dicci la tua nei commenti.

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