Zucchero: il suo ruolo nel rene policistico

Uno nuovo studio sugli organoidi renali in un nuovo ambiente di laboratorio potrebbe avere implicazioni a valle per il ruolo dello zucchero nella malattia del rene policistico (PKD), una condizione incurabile che colpisce oltre 12 milioni di persone in tutto il mondo.

lo zucchero infatti sembra svolgere un ruolo nella formazione di cisti piene di liquido che sono il segno distintivo della PKD. Nelle persone, queste cisti crescono abbastanza grandi da compromettere la funzione renale e alla fine causare il fallimento degli organi, rendendo necessaria la terapia di dialisi o il trapianto.

I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communications.

Malattia del rene policistico: ecco cosa dice la ricerca a proposito dello zucchero

Gli autori principali sono Sienna Li e Ramila Gulieva, ricercatrici del laboratorio di Benjamin Freedman , un ricercatore di nefrologia presso la University of Washington School of Medicine.

“L’assorbimento di zucchero è qualcosa che i reni fanno tutto il tempo”, ha detto Freedman, un autore co-senior. “Abbiamo scoperto che l’aumento dei livelli di zucchero nelle colture alimentari ha causato il rigonfiamento delle cisti. E quando abbiamo utilizzato farmaci noti per bloccare l’assorbimento dello zucchero nei reni, ha bloccato questo gonfiore. Ma penso che si riferisca meno al livello di zucchero nel sangue e più a come le cellule renali assorbono lo zucchero, che in questo processo sembrava diventare canaglia e dare origine a cisti”.

Per anni Freedman ha studiato la PKD in organoidi cresciuti da cellule staminali pluripotenti. Gli organoidi assomigliano a reni in miniatura: contengono cellule filtranti collegate a tubi e possono rispondere a infezioni e terapie in modi paralleli alle risposte dei reni nelle persone.

Sebbene il suo team possa coltivare organoidi che danno origine a cisti PKD, i meccanismi della formazione di tali cisti non sono ancora stati compresi. In questa indagine, i ricercatori si sono concentrati su come il flusso di fluido all’interno del rene contribuisce alla PKD.

Per fare ciò, hanno inventato un nuovo strumento che ha unito un organoide renale con un chip microfluidico. Ciò ha permesso a una combinazione di acqua, zucchero, amminoacidi e altri nutrienti di fluire su organoidi che erano stati geneticamente modificati per imitare la PKD.

“Ci aspettavamo che le cisti PKD negli organoidi peggiorassero durante il flusso perché la malattia è associata ai flussi fisiologici che stavamo esplorando”, ha spiegato Freedman. “La parte sorprendente è stata che il processo di rigonfiamento delle cisti comportava l’assorbimento: l’assunzione di fluido verso l’interno attraverso le cellule dall’esterno della cisti. Questo è l’opposto di ciò che si pensa comunemente, ovvero che le cisti si formano spingendo il fluido verso l’esterno attraverso le cellule. È un modo completamente nuovo di pensare alla formazione delle cisti”.

Nei chip, i ricercatori hanno osservato che le cellule che rivestono le pareti delle cisti PKD erano rivolte verso l’esterno mentre si allungavano e si gonfiavano, in modo tale che le parti superiori delle cellule si trovassero all’esterno delle cisti. Questa disposizione invertita – queste cellule sarebbero rivolte verso l’interno nei reni viventi – suggerisce che le cisti crescano attirando fluido ricco di zucchero, non secernendo il liquido.

L’osservazione fornisce ai ricercatori maggiori informazioni su come si formano le cisti negli organoidi, una scoperta che dovrà essere ulteriormente testata in vivo. Inoltre, il fatto che i livelli di zucchero guidino lo sviluppo delle cisti indica nuove potenziali opzioni terapeutiche.

“I risultati dell’esperimento sono significativi perché esiste un’intera classe di molecole che bloccano l’assorbimento di zucchero nei reni e sono terapie interessanti per una serie di condizioni”, ha detto Freedman. “Non sono ancora stati testati, ma consideriamo questo come una prova del concetto che questi farmaci potrebbero potenzialmente aiutare i pazienti con PKD”.

Creando e manipolando organoidi mini-rene che contengono una micro-anatomia realistica, i ricercatori di UW Medicine possono ora monitorare le prime fasi della malattia del rene policistico. Gli organoidi sono cresciuti da cellule staminali umane.

Fino a poco tempo fa, gli scienziati non erano in grado di ricreare la progressione di questa malattia umana in un ambiente di laboratorio. L’ostacolo scientifico è stato superato. Un rapporto in uscita la prossima settimana mostra che, sostituendo alcuni componenti fisici nell’ambiente organoide, la formazione di cisti può essere aumentata o ridotta.

Benjamin Freedman, assistente professore di medicina presso la Divisione di Nefrologia presso la UW School of Medicine, e il suo team presso il Kidney Research Institute, hanno condotto questi studi in collaborazione con scienziati di altre istituzioni negli Stati Uniti e in Canada. Freedman e il suo gruppo sono anche ricercatori presso l’UW Medicine Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine.

“In precedenza, avevamo dimostrato che questi organoidi potevano formare cisti simili a PKD, ma la novità qui è che abbiamo usato il modello per capire qualcosa di fondamentale su quella malattia”, ha detto Freedman.

Benjamin Freedman di UW Medicine a Seattle parla del suo recente studio che utilizza organoidi mini-rene per comprendere la progressione della malattia del rene policistico. Il video include primi piani degli organoidi e della formazione di cisti e altri filmati dal suo laboratorio. Credito: Randy Carnell e Megan Clark/UW Medicine

Ad esempio, il team ha scoperto che i mini-reni PKD cresciuti in condizioni di fluttuazione libera formavano cisti cave molto grandi. Queste cisti potrebbero essere facilmente viste. Al contrario, i mini-reni PKD attaccati ai piatti di plastica sono rimasti piccoli.

Secondo Nelly Cruz, l’autrice principale dell’articolo, anche altre manipolazioni dell’organoide influenzano la progressione della malattia del rene policistico .

“Abbiamo scoperto che le proteine ​​​​della policistina, che causano la malattia, sono sensibili al loro microambiente”, ha spiegato. “Pertanto, se possiamo cambiare il modo in cui interagiscono o ciò che stanno vivendo all’esterno della cellula, potremmo effettivamente essere in grado di cambiare il corso della malattia”. Cruz è uno scienziato ricercatore nel laboratorio Freedman.

In un altro documento che è stato pubblicato pubblicato su Stem Cells , Freedman e il suo team discutono su come i podociti, che sono cellule specializzate nel corpo che filtrano il plasma sanguigno per formare l’urina, possono essere generati e monitorati in un ambiente di laboratorio.

Lo studio degli organoidi renali umani geneticamente modificati ha mostrato come i podociti formino alcune barriere di filtrazione, chiamate diaframmi a fessura, proprio come fanno nell’utero. Ciò potrebbe fornire al team informazioni su come contrastare gli effetti delle mutazioni genetiche congenite che possono causare la glomerulosclerosi, un’altra causa comune di insufficienza renale.