Verapamil, farmaco per la pressione alta, nel trattamento del diabete di tipo 1 ha prodotto benefici che durano almeno due anni dalla prima somministrazione. A dichiararlo sono i ricercatori del Comprehensive Diabetes Center presso l’Università dell’Alabama a Birmingham.
Lo studio ha evidenziato che i pazienti che assumevano il farmaco per la pressione sanguigna orale non solo richiedevano meno insulina al giorno due anni dopo la prima diagnosi della malattia, ma mostravano anche prove di sorprendenti benefici immunomodulatori.
Una migliore sensibilità all’insulina potrebbe portare a un controllo generale della glicemia migliore e tenere conto degli altri esiti secondari associati, inclusa la riduzione del fabbisogno di insulina esogena, che a sua volta potrebbe ridurre il numero di episodi ipoglicemici.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communications.
Verpamil e diabete di tipo 1: ecco tutti i benefici
Nello studio durato due anni, i pazienti che hanno interrotto le dosi giornaliere di verapamil a un anno hanno visto la loro malattia peggiorare a tassi simili a quelli del gruppo di controllo di pazienti diabetici ai quali non veniva somministrato il farmaco.
Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune che provoca la perdita di cellule beta pancreatiche, che producono insulina endogena. Per sostituirla, i pazienti devono assumere insulina esogena per iniezione o pompaggio e sono a rischio di pericolosi eventi di ipoglicemia. Ad oggi, non esiste un trattamento orale per questa malattia.
La possibilità che il verapamil potrebbe fungere da potenziale farmaco per il diabete di tipo 1 è stata presa in considerazione grazie alla fortuita scoperta del leader dello studio Anath Shalev, MD, direttore del Comprehensive Diabetes Center presso l’Università dell’Alabama a Birmingham.
Nel diabete di tipo 2 è stato anche suggerito che il verapamil possa inibire la gluconeogenesi. Sebbene non vi siano indicazioni che lo abbia fatto nei partecipanti allo studio e che i livelli di glucagone siano rimasti invariati, non possiamo escludere che un tale effetto abbia contribuito agli effetti benefici osservati del verapamil sulla glicemia.
l’idea che verapamil abbia effetti benefici nel contesto del diabete sono ulteriormente supportati da studi retrospettivi incentrati sul diabete di tipo 2. Questi includono un recente studio che utilizza il National Health Insurance Research Database di Taiwan, in cui è stato riscontrato che l’uso di verapamil è associato a una ridotta incidenza di diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, nonché precedenti studi spin-off internazionali di Verapamil SR/Trandolapril (INVEST) che hanno anche suggerito che i partecipanti al braccio verapamil avevano un rischio inferiore di sviluppare il diabete.
Questa scoperta si è palesata dopo più di due decenni dell’inizio della ricerca in questione, che si è basata su un gene sito nelle isole pancreatiche chiamato TXNIP. Nel 2014, il laboratorio di ricerca UAB di Shalev ha riferito che il verapamil ha completamente invertito il diabete nei modelli animali e ha annunciato l’intenzione di testare gli effetti del farmaco in una sperimentazione clinica sull’uomo. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato il verapamil per il trattamento della pressione alta nel 1981.
Nel 2018, Shalev e colleghi hanno riportato i benefici del verapamil in uno studio clinico di un anno su pazienti con diabete di tipo 1, scoprendo che la regolare somministrazione orale di verapamil ha consentito ai pazienti di produrre livelli più elevati della propria insulina, limitando così il loro bisogno di insulina iniettata.
L’attuale studio si regge su questa scoperta e fornisce approfondimenti meccanicistici e clinici cruciali sugli effetti benefici del verapamil nel diabete di tipo 1, utilizzando l’analisi proteomica e il sequenziamento dell’RNA.
Per esaminare i cambiamenti nelle proteine circolanti in risposta al trattamento con verapamil, i ricercatori hanno utilizzato la cromatografia liquida-spettrometria di massa in tandem di campioni di siero di sangue da soggetti con diagnosi di diabete di tipo 1 entro tre mesi dalla diagnosi e ad un anno dal follow-up.
Cinquantatre proteine hanno mostrato un’abbondanza relativa significativamente alterata nel tempo in risposta al verapamil. Questi includevano proteine note per essere coinvolte nella modulazione immunitaria e nell’autoimmunità del diabete di tipo 1.
La principale proteina sierica alterata dal trattamento con verapamil è stata la cromogranina A, o CHGA, che è stata sottoregolata con il trattamento. CHGA è localizzato nei granuli secretori, compresi quelli delle cellule beta pancreatiche, suggerendo che i livelli modificati di CHGA potrebbero riflettere alterazioni nell’integrità delle cellule beta. Al contrario, i livelli elevati di CHGA all’esordio del diabete di tipo 1 non sono cambiati nei soggetti di controllo che non hanno assunto verapamil.
I livelli di CHGA sono stati facilmente misurati anche direttamente nel siero utilizzando un semplice test ELISA dopo un prelievo di sangue, e livelli più bassi nei soggetti trattati con verapamil sono stati correlati con una migliore produzione endogena di insulina misurata dal peptide C stimolato con pasti misti, un test standard di tipo 1 progressione del diabete.
Inoltre, i livelli sierici di CHGA nei volontari sani e non diabetici erano circa due volte inferiori rispetto ai soggetti con diabete di tipo 1 e, dopo un anno di trattamento con verapamil, i soggetti con diabete di tipo 1 trattati con il farmaco avevano livelli di CHGA simili rispetto ai soggetti sani. Nel secondo anno, i livelli di CHGA hanno continuato a diminuire nei soggetti trattati con il farmaco, ma sono aumentati nei soggetti con diabete di tipo 1 che hanno interrotto il farmaco durante il secondo anno.
“Quindi, il CHGA sierico sembra riflettere i cambiamenti nella funzione delle cellule beta in risposta al trattamento con verapamil o alla progressione del diabete di tipo 1 e quindi può fornire un indicatore longitudinale del successo del trattamento o del peggioramento della malattia“, ha spiegato Shalev. “Ciò risponderebbe a un’esigenza critica, poiché la mancanza di un semplice marker longitudinale è stata una sfida importante nel campo del diabete di tipo 1″.
Altri laboratori hanno identificato il CHGA come un autoantigene nel diabete di tipo 1 che provoca le cellule T immunitarie coinvolte nella malattia autoimmune. Pertanto, Shalev e colleghi hanno chiesto se il farmaco influenzasse le cellule T e hanno osservato che diversi marcatori proinfiammatori delle cellule helper follicolari T, tra cui CXCR5 e interleuchina 21, erano significativamente elevati nei monociti di soggetti con diabete di tipo 1, rispetto ai controlli sani. I ricercatori hanno anche e hanno scoperto che questi cambiamenti sono stati invertiti dal trattamento con il farmaco.
“Ora i nostri risultati rivelano per la prima volta che il trattamento con verapamil può anche influenzare il sistema immunitario e invertire questi cambiamenti indotti dal diabete di tipo 1″, ha continuato Shalev. “Ciò suggerisce che il farmaco, e/o i miglioramenti del diabete di tipo 1 ottenuti da esso, possono modulare alcune citochine proinfiammatorie circolanti e sottoinsiemi di cellule T helper, che a loro volta possono contribuire agli effetti benefici complessivi osservati clinicamente”.
Per valutare i cambiamenti nell’espressione genica, è stato eseguito il sequenziamento dell’RNA di campioni di isole pancreatiche umane esposti al glucosio, con o senza verapamil, che ha rivelato un gran numero di geni che erano sovraregolati o sottoregolati. L’analisi di questi geni ha mostrato che verapamil regola il sistema della tioredossina, incluso TXNIP, e promuove un profilo di espressione genica antiossidante, antiapoptotico e immunomodulatore nelle isole umane.
Tali cambiamenti protettivi nelle isole pancreatiche potrebbero spiegare ulteriormente i miglioramenti sostenuti nella funzione delle cellule beta pancreatiche osservati con l’uso continuo del farmaco.
Shalev e colleghi avvertono che il loro studio, con il suo piccolo numero di soggetti, deve essere confermato da studi clinici più ampi, come un attuale studio sul diabete di tipo 1 con verapamil in corso in Europa.
La conservazione di alcune funzioni delle cellule beta è promettente: “Negli esseri umani con diabete di tipo 1, è stato dimostrato che anche una piccola quantità di produzione endogena conservata di insulina, al contrario di un maggiore fabbisogno di insulina esogena, è associata a risultati migliori e potrebbe aiutare a migliorare la qualità della vita e ridurre gli alti costi associati all’insulina usare“, ha detto Shalev.
“Il fatto che questi effetti benefici del verapamil sembravano persistere per due anni, mentre l’interruzione del farmaco ha portato alla progressione della malattia, fornisce un ulteriore supporto per la sua potenziale utilità per il trattamento a lungo termine“, ha concluso lo studioso.
Alla UAB, Shalev è professore presso la Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo del Dipartimento di Medicina e detiene la cattedra Nancy R. e Eugene C. Gwaltney Family Endowed in Juvenile Diabetes Research.
Coautori con Shalev, nel rapporto Nature Communications “Lo studio esplorativo rivela effetti sistemici e cellulari di vasta portata del trattamento con verapamil in soggetti con diabete T1,” sono Guanlan Xu, Tiffany D. Grimes, Truman B. Grayson, Junqin Chen, Lance A. Thielen e Fernando Ovalle, Dipartimento di Medicina UAB, Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo; Hubert M. Tse, Dipartimento di Microbiologia UAB; Peng Li, UAB School of Nursing, Matt Kanke e Praveen Sethupathy, College of Veterinary Medicine, Cornell University, Ithaca, New York e Tai-Tu Lin, Athena A. Schepmoes, Adam C. Swensen, Vladislav A. Petyuk e Wei- Jun Qian, Divisione di scienze biologiche, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, Washington.
Si’ sono favorevole.